T790M-mutatie in stadium IV EGFR-gemuteerde NSCLC-patiënt met verworven resistentie teruggekeerd naar de oorspronkelijke 19Del-mutatie na toediening van een reeks precisiebehandelingen: een casusrapport

Abstract

bestaande studies moeten de mechanismen van secundaire resistentie tegen tyrosinekinaseremmers van de derde generatie van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) (tkis) nog duidelijk ophelderen, noch is er een gevestigde standaardtherapie voor patiënten die resistent zijn tegen derde generatie EGFR-TKIs. Dit casusrapport toont een zeldzaam mutatiepatroon aan bij een mannelijke patiënt met een pathologische diagnose van niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met een EGFR exon 19-deletiemutatie (19Del), die vervolgens een EGFR-T790M-mutatie verwierf nadat hij resistentie tegen de eerste generatie EGFR-TKI (gefitinib) had ontwikkeld. De mutatie keerde terug naar de oorspronkelijke EGFR-19Del mutatie nadat de patiënt secundaire resistentie ontwikkelde tegen de derde generatie TKI (osimertinib). Deze patiënt bereikte uiteindelijk een partiële respons (PR) met tweede generatie TKI (afatinib) als vierde-lijnbehandeling.

Inleiding

epidermale groeifactor receptor (EGFR) tyrosinekinaseremmers (TKI ‘ s) zijn veelbelovend bij de behandeling van patiënten met niet-kleincellig longkanker (NSCLC) met gevoelige EGFR-mutaties. Responspercentage op eerste generatie EGFR-TKIs gefitinib en erlotinib is gemeld als respectievelijk 71% en 58% bij sommige “gevoelige” patiënten bij wie eerder was bevestigd dat ze EGFR-mutaties hadden.1,2

ondanks een initiële behandelingsrespons op EGFR-TKI, verwerven de meeste van deze patiënten onvermijdelijk resistentie na een progressievrije periode van ongeveer 10 maanden.3,4 ontwikkeling van de EGFR-T790M mutatie is het belangrijkste resistentiemechanisme tegen de eerste en tweede generatie EGFR-TKI ‘ s,5 en Matsuo et al. aantonen dat de T790M-mutatiefrequentie gekoppeld is aan de duur van de eerste/tweedelijnsbehandeling bij patiënten met exon 19-deletie.Na goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA) voor patiënten met EGFR-T790M-mutatie die lijden aan ziekteprogressie tijdens of na EGFR-TKI-behandeling,vertoonden 7,8 osimertinib (Tagrisso™) een totaal responspercentage van ongeveer 73% en een langere progressievrije overleving (PFS) van 13,8 maanden. Niettemin trad recidief op 9-13 maanden na osimertinib, waarbij resistentie werd verworven door EGFR-afhankelijke resistentiemechanismen, zoals EGFR-mutatie, amplificatie en verlies, en EGFR-onafhankelijke resistentiemechanismen, zoals alternatieve kinaseactivering, histologische transformatie en fenotypische verandering.8-12 strategieën ter bestrijding van osimertinib-resistentie zijn in sommige studies voorgesteld op basis van de later verworven mutaties zoals de c797s-mutatie of de MET-activatie9-11,13; waarnemingen van exon 19-deletie (19Del) – mutatie na de secundaire resistentie zijn echter niet vaak gemeld. Er zijn geen klinische richtlijnen en er is geen grootschalig onderzoek naar voren gebracht om de behandeling van dergelijke gevallen te adviseren.

case presentation

Informed consent werd verkregen van de patiënt voor publicatie van dit case report.

de patiënt was een 38-jarige man met een rookgeschiedenis van 10 jaar, die in februari 2016 een klacht van droge hoest indiende. Geen andere opmerkelijke symptomen of tekenen werden gevonden op dat moment en hij werd gediagnosticeerd met long adenocarcinoom in maart 2016. Uit weefselimmunohistochemie analyse, werden tumorcellen gepresenteerd als positief voor TTF en Napsine A, maar negatief voor CK5/6, CgA, Syn, ROS-1, en ALK-V. een baseline positron emissie tomografie/computertomografie (PET/CT) scan toonde een tumor (3,2×2,0 cm) in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong, met metastasen in ipsilaterale hilum en mediastinum lymfeklieren, bilaterale pleura, en Long. Na de EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutatie werd bevestigd op 1 April 2016, de patiënt werd behandeld met de eerste generatie TKI, gefitinib (Iressa™) van 4 April 2016 tot 10 januari 2017, waarbij de patiënt geen klachten van karakteristieke symptomen had. Een PET / CT follow-up review op 30 November 2016 toonde een tumor (1,3×1,0 cm) in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong, met een significante afname van het glycometabolisme van de interlobulaire pleura. Vermindering van de laesiegrootte met ongeveer 59,4% was een significante verbetering en werd geclassificeerd als een partiële respons (PR) volgens RECIST 1.1.

de patiënt klaagde vervolgens opnieuw over hoest in januari 2017; een follow-up CT-scan van de borst toonde verdere groei van de tumor, die verwees naar een toename van de grootte van de primaire laesie (dorsaal segment van de onderste kwab van de rechterlong). Op 22 februari 2017 werd een genetische test met plasma uitgevoerd ter bevestiging van een EGFR-T790M (NM-005228,3(EGFR):C.2369C>T(p.Thr790Met)) – mutatie, waarna op 26 februari 2017 een derde generatie TKI, osimertinib, aan de patiënt werd gegeven.

op 30 juni 2017 bevestigde een CT review scan de groei van de laesies. Een biopsie werd overgebracht en pathologisch resulteerde in adenocarcinoom en gendetectie bevestigde EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(P.Glu746-Ala750del)) mutatie op 10 juli 2017. Een PET / CT follow-up review op 14 juli 2017 bevestigde ook de groei van de laesie in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong, ipsilaterale hilum en mediastinum lymfeklieren, en de ipsilatera pleura (er werden geen nieuwe symptomen gemeld).

aangezien de ziekte ondanks de toediening van osimertinib bleef toenemen, accepteerde de patiënt verdere behandeling bestaande uit vier cycli chemotherapie van pemetrexed in combinatie met cisplatine plus bevacizumab (Avastin™), in het bijzonder pemetrexed 930 mg d1; cisplatine 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, 21 dagen herhaald van 24 juni 2017 tot 30 September 2017, en twee cycli onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus bevacizumab (pemetrexed 930 mg D1; bevacizumab 500 mg D1, 21 dagen herhaald) van 26 oktober 2017 tot 22 november 2017. Stabiele ziekte werd bevestigd na de vier cycli chemotherapie, met een lichte afname in de grootte van de laesie in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong. De ziektestatus keerde echter terug naar progressieve ziekte na twee verdere cycli van onderhoudstherapie met pemetrexed plus bevacizumab, waarbij de CT-scan op 5 December 2017 een tumor (3,2×2,1 cm) in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong (de primaire laesie) en een massale pleurale effusie in de rechterborst bevestigde.

na een genetische test met behulp van weefsels, een EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del)) mutatie (met een abundantie van 78,91%) en een MET-mutatie en de versterking van FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, enz., op 23 December 2017 bevestigd. De patiënt accepteerde en begon de behandeling met tweede generatie TKI (afatinib, Gilotrif™) plus bevacizumab (500 mg d1, 21 dagen herhaald) vanaf 14 December 2017. Een CT review scan bevestigde een tumor (2,0×2.0 cm) in het dorsale segment van de onderste kwab van de rechterlong en een duidelijke vermindering van de pleurale effusie; deze verbeteringen werden geëvalueerd als PR. De recente CT-scan bevestigde de PR-respons op 12 April 2018, met een PFS van afatinib behandeling langer dan 6 maanden tot dit rapport was opgesteld. De hele behandelingskuur wordt weergegeven in Fig. 1, een variatie van het CT-beeld wordt gepresenteerd in Fig. 2, Alle monsters en sequentieresultaten van elke EGFR-mutatietest worden weergegeven in aanvullende tabel 1.

discussie

de T790M-EGFR-mutatie is een veel voorkomende mutatie na resistentie tegen eerste generatie TKI ‘ s, met een incidentie van ongeveer 50-60% 5,14; latere mutaties na secundaire resistentie zijn gevarieerd.Dit geval documenteert een zeldzaam mutatiepatroon waarbij het hoofdstuurdersgen terugkeerde naar de oorspronkelijke 19del-EGFR-mutatie na het ontwikkelen van resistentie tegen derde generatie TKI. De patiënt bleek exact dezelfde mutatie te hebben als het origineel (NM-00522.3(EGFR):c.2236-2250del(p.Glu746-Ala750del), na een derdelijnsbehandeling met chemotherapie na ontwikkeling van secundaire resistentie tegen derde generatie TKI. Hoewel er nieuwe mutaties verschenen in de laatste genetische test, was de belangrijkste drijfveer nog steeds de oorspronkelijke mutatie. De mogelijke resistentiemechanismen tegen osimertinib omvatten zowel EGFR-afhankelijke als EGFR-onafhankelijke resistentiemechanismen, 9-13, maar de mutatie die terugschakelt naar de oorspronkelijke 19del-mutatie is niet inbegrepen.

aangezien de abundantie van de EGFR-19Del-mutatie werd bevestigd op 0,33% in plasma en 78,91% in weefsel voor en na chemotherapie, konden we niet bepalen of chemotherapie had bijgedragen aan de toename van de waargenomen frequentie van de EGFR-19Del-mutatie. Verdere studies zijn vereist om de rol van chemotherapie of antiangiogene geneesmiddelen in de matiging van mutatieverandering te illustreren.

de eerste-, tweede-en derdelijnsbehandelingen voor deze patiënt werden voorgeschreven volgens de richtlijn. Stabiele ziekte werd bereikt na derdelijns chemotherapie met pemetrexed in combinatie met cisplatine plus bevacizumab, nadat de patiënt secundaire resistentie tegen derde generatie TKI ontwikkelde. Helaas bleef de ziekte zich verder ontwikkelen ondanks twee verdere cycli onderhoudsbehandeling met pemetrexed plus bevacizumab. Nadat progressieve ziekte werd gemeld, kreeg de patiënt tweede generatie TKIs (afatinib) plus bevacizumab als vierdelijnsbehandeling en bereikte uiteindelijk PR. Deze definitieve behandelingskeuze werd gemaakt zonder expliciete begeleiding van de bestaande richtlijn. Deze behandelingsbeslissing verlengde met succes de PFS en de totale overleving van deze patiënt met Fase IV NSCLC. Deze casestudy toont een mogelijke nieuwe behandelingsoptie aan die in toekomstige klinische praktijk en behandeling van refractaire longkanker kan worden overwogen.

Afatinib als tweede generatie TKI is een irreversibele remmer van de EGFR-en HER2-remmer en werd goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van TKI-naïeve patiënten met NSCLC met gevoelige EGFR-mutatie of patiënten met NSCLC-progressie na chemotherapie op basis van cisplatine.PR werd in dit geval verkregen na behandeling met Afatinib, mogelijk vanwege de gevoeligheid van de driver 19Del mutatie, hoewel de ErbB2 amplificatie ook kan bijdragen aan de gevoeligheid.

conclusie

dit geval toont een patiënt met stadium IV NSCLC met een EGFR 19Del-mutatie afgeleid van een secundaire T790M-mutatie, die reageerde op afatinib als vierdelijnsbehandeling. De mogelijkheid dat het mutatiegen van de bestuurder na een reeks wijzigingen terugkeert naar de oorspronkelijke mutatie is aangegeven. Dit geval illustreert dat therapie gericht op de belangrijkste driver gen reactie op de behandeling waarschijnlijker kan maken wanneer de mutatie varieert door middel van verschillende lijnen van de behandeling. Het kan ook leiden tot genetische heronderzoek tijdens de behandeling in routine review wanneer geconfronteerd met ziekteprogressie of terugval.

Dankbetuigingen

de auteurs danken alle medewerkers van de afdeling die de patiënt zorgden en danken in het bijzonder het personeel van Boehringer Ingelheim voor hun klinische raadpleging en redactionele ondersteuning.

financiering

dit werk werd gesteund door de National Natural Science Foundation of China (subsidie nr. 81673032).

verklaring inzake belangenconflicten

geen gedeclareerd.

opmerkingen van auteur