Brentuximab vedotin (também conhecido como SGN-035; Adcetris® by Seattle Genetics Inc.) é um conjugado anticorpo-fármaco (ADC) ou imunoconjugato dirigido ao CD30, que é expresso no linfoma de hodgkin clássico (HL) e linfoma anaplástico sistêmico de grandes células (sALCL). CD30 (tumoral necrosis receptor superfamily, member 8; TNFRSF8) é um receptor transmembranar tipo I que compartilha homologia de sequência no domínio extracelular com outros membros da superfamília do receptor do fator de necrose tumoral (TNF).
CD30 é altamente expresso nas células de Reed Sternberg, as grandes, muitas vezes multinucleadas com uma morfologia peculiar e um imunofenótipo incomum, que não se assemelha a qualquer célula normal no corpo e que formam a marca da doença de Hodgkin (HD).
nos tecidos normais, o CD30 tem um perfil de expressão Restrito limitado às células T activadas, às células B activadas e às células matadoras naturais activadas. Este perfil de expressão faz do CD30 um alvo ideal para as terapias baseadas em anticorpos monoclonais (mAb) da doença de Hodgkin.
Brentuximab vedotin, links a quimérica, anti-CD30 monoclonais (cAC10), derivado da fusão da variável pesados e leves região do murino anti-CD30 de anticorpos AC10 com a constante gamma1-pesado e kappa-luz região de imunoglobulina humana, através de uma protease-cleavable linker para um microtubule interromper o agente, monomethyl auristatin E (MMAE), um derivado sintético da dolastatin 10, natural de citostáticos pseudo peptídeo que foi originalmente isolado da marinha shell-menos molusco Dorabella auricularia.
linker sistema de brentuximab vedotin, que consiste em um thiolreactive maleimidocaproyl espaçador, o dipeptide valina–citrulina linker, e um auto-immolative, p-amino-benzyloxycarbonyl ou PABC, espaçador, é projetado para ser estável na corrente sanguínea.
após a ligação ao CD30 na superfície celular inicia a internalização. Após a internalização, em CD30-expressão de células de tumor, monomethyl auristatin E, que exerce o seu potente citostáticos efeito inibindo microtubule assembleia, tubulina dependentes do GTP hidrólise e polimerização, lançado via proteolíticas clivagem
Finalmente, depois de ligar a tubulina, monomethyl auristatin E perturba o microtubule rede dentro da célula, o que, por sua vez, induz a célula ciclo de prisão e resultados em apoptótico morte do CD30-expressão de célula tumoral.
Estrutura
Figura 1.0: Estrutura do mAb(cAC10)-Val-Cit-PABC-MMAE (Brentuximab vedotin)
Brentuximab vedotin tem um peso molecular aproximado de 153 kDa (149.2–152.8 kDa) . Aproximadamente 4 moléculas de monometil-auristatina E estão ligadas a cada molécula de anticorpo. o fármaco é produzido por conjugação química dos anticorpos e dos pequenos componentes moleculares. O anticorpo é produzido por células de mamífero do ovário de Hamster chinês ou CHO. Os pequenos componentes moleculares são produzidos por síntese química.
Figura 2.0: Brentuximab vedotin é um anticorpo-fármaco conjugado composto de anticorpos cAC10, específico para humanos CD30, altamente potente antimicrotubule agente monomethyl auristatin E (MMAE), e uma protease cleavable linker ligadas anexa MMAE para cAC10.
farmacodinâmica
Brentuximab vedotina causa apoptose das células tumorais, prevenindo a progressão do ciclo celular da fase G2 para M através da interrupção da rede citosólica mictrotúvel.
absorção
Brentuximab vedotin é administrado apenas como uma perfusão intravenosa resultando numa absorção de 100%.
ligação às proteínas
Auristatina monometil e tem um intervalo de ligação às proteínas plasmáticas de 68-82%. Medicamentos altamente ligados às proteínas não são susceptíveis de deslocá-lo.
metabolismo
apenas uma pequena fracção da auristatina e ou MMAE monometil é metabolizada principalmente por oxidação pelo CYP3A4 e CYP3A5.
via de eliminação
Auristatina monometil e é eliminada pelas fezes (com 72% inalterado) e urina.
semi-vida
a semi-vida terminal é de 4-6 dias.
a depuração
a auristatina monometil E é eliminada pelo fígado, mas não foram realizados estudos quantitativos.
toxicidade
a reacção tóxica mais grave observada em doentes é leucoencefalopatia multifocal progressiva. Outras toxicidades incluem supressão da medula óssea, reacções à perfusão, neuropatia periférica, síndrome de Stevens-Johnson e síndrome de lise tumoral.
aprovação
até à data, o medicamento está indicado para o tratamento em HL recidiva e sALCL. O medicamento não está actualmente aprovado para a terapêutica de consolidação em doentes com LH imediatamente após a TSC.
Aprovação inclui:
- linfoma de Hodgkin (HL), após falha do transplante de células estaminais autólogo (ASCT)
- HL em pacientes que não são ASCT candidatos, após falha de pelo menos 2 multiagentes tratamentos de quimioterapia
- Sistêmica anaplásico de grandes células de linfoma (sALCL) após o fracasso de, pelo menos, 1 multiagente de quimioterapia em regime de
Estas indicações são aprovados em acelerado aprovação com base na taxa geral de resposta. Não foi estabelecida uma melhoria dos resultados notificados pelo doente ou da sobrevivência. Com base na entidade reguladora, a aprovação destas indicações pode depender da verificação e descrição dos benefícios clínicos em ensaios de confirmação.
está a ser realizado um grande número de ensaios clínicos em curso (Fase I – IV). Brentuximab vedotin é comercializado Adcetris® pela Seattle Genetics Inc. na América do Norte e na Oncologia Takeda no resto do mundo.
Clique aqui para obter uma visão geral de outros ensaios clínicos com brentuximab vedotion.
informação sobre prescrição
- destaques da Informação sobre prescrição incluindo o aviso de Caixa (U. S.– PDF
- Resumo das Características do medicamento (Europa) – PDF
- folheto informativo: Informação para o paciente – PDF
Medicamente Necessário
com Base no National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®), uma aliança de 26 do líder mundial de centros de cancro, brentuximab vedotin é considerado medicamente necessário para o tratamento de indivíduos com:
- Linfoma de Hodgkin (HL) e qualquer um dos seguintes
- Após falha de autólogo de células-tronco hematopoéticas de transplante (AHSCT); ou
- Após o fracasso de, pelo menos, dois antes de multi-agente a tratamentos de quimioterapia em indivíduos que não são AHSCT candidatos; ou
- Como cytoreduction antes de qualquer autólogo ou alogênico de células-tronco para transplante recidivado ou refratário de Hodgkin; ou
- Como o início da consolidação de terapia depois de uma autólogo de transplante de células-tronco para pessoas com qualquer um dos seguintes:
- Primária refratária Hodgkin (incapacidade de atingir a remissão completa, conforme determinado pelo pesquisador); linfoma de Hodgkin recidivante com uma duração de remissão inicial inferior a 12 meses; ou envolvimento Extranodal
- no início da quimioterapia de recuperação antes do transplante.
- linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
- linfoma anaplásico Sistémico de grandes células (sALCL) após falência de, pelo menos, um regime prévio de quimioterapia multi-agente.
- CD30+ ALCL cutânea.
- Brentuximab vedotin é considerado experimental e não sejam medicamente necessários quando os critérios acima não são cumpridos e para todas as outras indicações, incluindo, mas não limitado a, micose fungóide e Sezáry síndrome.
Referência
Küppers R, Hansmann ML. A célula de Hodgkin e Reed / Sternberg. Int J Biol De Células Bioquímicas. 2005 Mar; 37 (3):511-7.
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Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL, Mixan BJ, Klussman K, Chace DF, Rejniak SX, et al. cAC10-vcMMAE, um auristatina anti-CD30-monometilo e conjugado com actividade antitumora potente e selectiva. Sangue. 2003 ago 15; 102 (4): 1458-65. Epub 2003 Abr 24.
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Adcetris informação sobre prescrição. Seattle Genetics, Inc (Bothell, WA). Novembro de 2014.
Foto: Brentuximab Vedotin (SGN35) Embalagem Ilustração 1.0: Estrutura de Brentuximab Vedotin Cortesia: Seattle Genética, Inc. Ilustração 2.0: Brentuximab vedotin esquemático. Cortesia da EMEA / Comité dos medicamentos para uso humano (CHMP). Usada com permissão.