El síndrome de Cohen (número de entrada 216550 de Herencia Mendeliana en el Hombre (OMIM) en línea) es causado por una mutación autosómica recesiva (AR) del gen homólogo B de clasificación de proteínas vacuolares 13 (VPS13B, también conocido como COH1) en el cromosoma 8q22.2. VPS13B es una proteína transmembrana que se cree que funciona en el transporte y clasificación de proteínas mediadas por vesículas dentro de la célula y desempeña un papel en el desarrollo y la función del ojo, el sistema hematológico y el sistema nervioso central. Las características clínicas del síndrome de Cohen están bien descritas e involucran múltiples sistemas, como se explica a continuación .
Perinatal
En el primer informe de Cohen et al., dos de los tres pacientes habían disminuido la actividad fetal . Este ha sido un hallazgo consistente con hasta un 50% de los pacientes con disminución de la actividad fetal . La mayoría de los niños nacen a término, pero el peso y la longitud al nacer a menudo se encuentran en el percentil 10 al 25 . La hipotonía puede ser una característica aparente en la infancia y puede causar dificultad significativa para respirar y alimentarse . Algunos autores han reportado un llanto agudo posiblemente secundario a anomalías laríngeas, como el que se observa en el síndrome de deleción 5p (Cri-du-chat).
Crecimiento
Aunque el bajo peso al nacer y la estatura baja pueden estar presentes, no son características esenciales. La obesidad truncal puede desarrollarse en la adolescencia. Se ha sugerido que el término «obesidad» se sustituya por «distribución anormal de la grasa troncal», ya que estos pacientes a menudo presentan una circunferencia de cintura aumentada pero un índice de masa corporal (IMC) normal . Los estudios funcionales han demostrado que el aumento de la acumulación de grasa en pacientes con síndrome de Cohen se debe a una mayor propensión de preadipocitos que carecen de VPS13B para diferenciarse en células almacenadoras de grasa . Una mayor respuesta de las células a la insulina en etapas tempranas de diferenciación conduce a una expresión acelerada de genes adipogénicos específicos .
Desarrollo
Hay un retraso significativo en el logro de hitos motores con la capacidad de caminar de forma independiente que surge entre dos y cinco años de edad . Además, puede haber un retraso en el lenguaje con las primeras palabras pronunciadas entre uno y cinco años de edad. Muchos no pueden hablar en oraciones completas a la edad de seis años . Todos los pacientes con síndrome de Cohen tienen algún nivel de discapacidad intelectual, con hasta un 22% con retraso profundo . Las interacciones sociales desordenadas, como la dificultad para hacer amigos, el uso de la comunicación no verbal, la comprensión de los sentimientos de los demás y el compartir son comunes . Los pacientes pueden tener dificultades con la independencia y la autoayuda, aunque las personas afectadas generalmente pueden comer y usar el baño de forma independiente . Estas anomalías parecen tener una preponderancia igual en hombres y mujeres . También se ha informado de una disposición alegre, una personalidad amigable y una voz aguda . El comportamiento antisocial, violento, destructivo, rebelde o poco confiable es raro . También se puede encontrar que algunos niños con síndrome de Cohen cumplen con los criterios de diagnóstico para un trastorno del espectro autista . El inicio de programas de intervención temprana en fisioterapia y terapia ocupacional para abordar los retrasos motores y la hipotonía, así como la terapia del habla y el lenguaje, es imperativo . Muchos casos pueden comunicarse con éxito a través del lenguaje de signos .
Anomalías craneofaciales
Uno de los criterios de inclusión para el diagnóstico del síndrome de Cohen son las «características faciales típicas», que incluyen microcefalia, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, fisuras palpebrales en forma de onda, hipertelorismo, cejas gruesas, cabello espeso y espeso, línea del cabello baja, pestañas largas y gruesas, fúnebre muy corto, incisivos centrales superiores prominentes, apariencia de boca abierta debido a un labio superior corto, hipoplasia maxilar, micrognatia, paladar alto y estrecho, raíz prominente de la nariz, punta nasal bulbosa y lóbulos de las orejas gruesos y mal plegados o pequeños o ausencia de lóbulos de orejas .
Dentición
Además de los característicos incisivos superiores prominentes, los pacientes pueden tener una ruptura periodontal temprana, pérdida ósea alveolar extensa y, a menudo, albergan patógenos putativos con mayor probabilidad de estar asociados con la periodontitis . Una preocupación crítica en los pacientes con síndrome de Cohen es la posibilidad de una vía aérea difícil causada por deformidades craneofaciales características e incisivos superiores prominentes. Durante la anestesia del procedimiento, puede ser prudente tener el equipo para manejar una vía aérea difícil y un otorrinolaringólogo disponible para proporcionar una vía aérea quirúrgica si es necesario .
Oftalmológico
Existe un deterioro progresivo de la visión a lo largo de la vida, con aparición temprana de miopía progresiva de alto grado, que a menudo requiere lentes correctoras a los dos años de edad. La constricción progresiva de los campos visuales empeora la función visual en la segunda década de la vida . Muchos adultos afectados tienen una discapacidad visual significativa a la edad de 40 años, aunque la ceguera total no es común . La miopía es principalmente de tipo refractivo debido al alto poder corneal y lenticular, como resultado de la disgenesis y atrofia de la córnea, el cuerpo ciliar y el iris, causando laxitud iridial y zonular y esferofaquia . Los síntomas y hallazgos en el síndrome de Cohen se asemejan a la retinitis pigmentosa . Otros hallazgos incluyen pigmentación moteada de la retina, microftalmia, microcornea, estrabismo, astigmatismo, cámara anterior superficial, reacción pupilar lenta, degeneración retiniana, maculopatía de ojo de buey, atrofia óptica, distrofia coriorretiniana, atrofia peripapilar, opacidades del cristalino cortical, subluxación del cristalino, campos visuales constreñidos, exoftalmos, queratocono, nictalopía, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, ptosis y coloboma . Aunque es raro, también se ha notificado glaucoma de ángulo cerrado agudo . Los cambios distróficos en la retina son progresivos y, en última instancia, la visión puede limitarse a contar los dedos y a la percepción de la luz . Los electrorretinogramas a menudo muestran respuestas atenuadas o extinguidas . La corrección temprana de defectos visuales, como gafas para corregir errores de refracción o estrabismo, tiene un efecto positivo en el desarrollo . Sin embargo, no hay un tratamiento eficaz disponible para detener la progresión de la retinopatía pigmentaria. Los pacientes deben someterse a exámenes oftalmológicos periódicos y detallados para evaluar los errores refractivos o la distrofia retiniana.
Hematológica
La leucopenia, especialmente la neutropenia, es una característica común del síndrome de Cohen. La neutropenia congénita grave (NCG) a menudo se presenta desde el nacimiento y es de leve a moderada, no cíclica y no mortal . Los pacientes pueden responder a infecciones bacterianas con leucocitosis neutrofílica . Aunque el NCG puede no tener infecciones bacterianas graves, otros pacientes pueden tener infecciones recurrentes, úlceras aftosas y gingivitis crónica o recurrente . La celularidad de la médula ósea suele ser normal o aumentada. De Ravel et al. se describió un paciente con presunto síndrome de Cohen y trombocitopenia persistente asintomática; sin embargo, este hallazgo no se ha descrito en ninguna otra parte de la literatura . Se ha descrito hipercoagulabilidad con deficiencia de proteína C, proteína S y antitrombina III complicada por trombosis grave en dos hermanos; sin embargo, el diagnóstico de síndrome de Cohen no se estableció firmemente mediante pruebas moleculares en este informe . La neutropenia se puede corregir utilizando el factor estimulante de colonias de granulocitos humanos recombinantes (rHG-CSF) . El uso de rHG-CSF estaría justificado en pacientes con NCG e infecciones recurrentes y / o úlceras aftosas recurrentes. Estos individuos también necesitan determinaciones seriadas de recuento absoluto de neutrófilos (RAN) para controlar la neutropenia .
Gastrointestinal
Se han notificado dificultades alimenticias en neonatos en un 75% de los pacientes .
Musculoesquelético
La mayoría de los pacientes con síndrome de Cohen tienen manos y pies delgados. La hipotonía a menudo se nota por primera vez en el período neonatal, pero se hace evidente al cumplir un año de edad. La espasticidad puede desarrollarse en una etapa posterior . Se pueden observar otras deformidades musculoesqueléticas, incluyendo cúbito valgo, genu valgo, pes planovalgus, cifosis, escoliosis, laxitud ligamentosa e hipermovilidad articular, muchas de las cuales son secundarias a hipotonía muscular subyacente. Estos pacientes también pueden tener pliegues palmar transversales únicos, hipoplasia tenar e hipotenaria, sindactilia leve, un amplio espacio entre el primer y el segundo dedo del pie y lordosis lumbar . También se ha notificado artritis reumatoide juvenil en asociación con el síndrome de Cohen .
Neurológica
Las características relativamente consistentes entre los pacientes incluyen falta de coordinación motora o» torpeza», reflejos tendinosos enérgicos e hipotonía muscular . También se ha notificado hipoplasia cerebelosa . Un estudio de imágenes por resonancia magnética (RM) realizado para descartar otras causas de retraso mental puede mostrar un cuerpo calloso agrandado, lo que respalda el diagnóstico . Las convulsiones y las anomalías electroencefalográficas (EEG) no son características típicas del síndrome de Cohen, aunque se han descrito en algunos casos . Los pacientes pueden tener electroencefalogramas de bajo voltaje y no irritantes .
Defectos cardíacos
Los defectos cardíacos notificados en el síndrome de Cohen incluyen disminución de la función ventricular izquierda con el avance de la edad, defectos valvulares (como válvula mitral floja y regurgitación mitral), defectos vasculares como aorta descendente dilatada, soplos sistólicos cardíacos, anomalías del segmento ST (depresión del segmento ST, inversión de la onda T), hipertensión esencial e hipertensión pulmonar . Los pacientes también tienden a tener niveles reducidos de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y a menudo cumplen con varios criterios para el síndrome metabólico .
Endocrino
El inicio tardío de la pubertad es típico . North et al. se describieron niñas gemelas idénticas con síndrome de Cohen con pubertad precoz, aunque esto no es típico . Se ha descrito deficiencia de gonadotropina, deficiencia de hormona de crecimiento, resistencia a la insulina, diabetes mellitus no insulino-dependiente y criptorquidia . Después de la acumulación de grasa elevada en células deficientes en VPS13B, la resistencia a la insulina se observa a través de una reducción en la fosforilación de AKT (una proteína quinasa), lo que puede explicar la tolerancia a la glucosa alterada en algunos pacientes con síndrome de Cohen . Por lo tanto, puede ser importante controlar la presión arterial, los parámetros del metabolismo de los lípidos, los niveles de glucosa en sangre en ayunas y la hemoglobina glucosilada (A1C) anualmente. Además, los pacientes mayores pueden tener una tolerancia anormal a la glucosa a pesar de los niveles de glucosa en sangre en ayunas relativamente normales. Por lo tanto, puede ser prudente realizar pruebas de tolerancia oral a la glucosa en la adolescencia, y cada cinco años.
Genética
El síndrome de Cohen es un trastorno autosómico recesivo mapeado por primera vez al locus del gen del síndrome de Chediak-Higashi (CHS1) del cromosoma 8 por Tahvanainen et al. en 1994 . COH1 (un ortólogo de la proteína VPS13B en Saccharomyces cerevisiae) se transcribe a partir de 62 exones que abarcan una región genómica de 864 kb y codifica una proteína transmembrana el gen homólogo 13 de clasificación de proteínas vacuolares B (VPS13B, COH1) en el cromosoma 8q22.2 . La proteína traducida VPS13B tiene un peso molecular de 44,8 kilodaltons (kDa) compuesto de 4.022 aminoácidos. VPS13B es una proteína transmembrana que se cree que funciona en el transporte y clasificación de proteínas mediadas por vesículas dentro de la célula y desempeña un papel en el desarrollo y la función del ojo, el sistema hematológico y el sistema nervioso central. Al formar un complejo físico y funcional con la pequeña GTPasa RAB6 en el complejo de Golgi, VPS13B co-localiza con la proteína de matriz cis-Golgi GM130 y es integral para mantener la integridad estructural y funcional del complejo de Golgi . También se demostró que VPS13B desempeña un papel crucial en la glicosilación de la proteína Golgi y en el tráfico endosomal-lisosomal . El mecanismo por el cual las anomalías en esta proteína conducen al fenotipo del síndrome de Cohen es actualmente desconocido.
El síndrome de Cohen es un síndrome poco frecuente en todo el mundo, pero se ha descrito una concentración más alta en las poblaciones finlandesa, japonesa, caucásica, Amish de Ohio, libanesa y judía. En este último grupo, el diagnóstico ha sido controvertido. Se ha descrito una variante» Baluch » en tres grandes familias pakistaníes consanguíneas . La amplia variabilidad fenotípica ha dificultado el diagnóstico del síndrome de Cohen. No existe un consenso generalizado sobre los criterios diagnósticos para el síndrome de Cohen. Horn et al. propuso la presencia de al menos tres criterios principales (discapacidad intelectual, baja estatura, hipotonía, microcefalia, distrofia coriorretiniana y manos y pies estrechos) y un criterio menor (obesidad truncal, neutropenia, miopía o anomalías faciales) para establecer el diagnóstico del síndrome de Cohen . El reconocimiento clínico del dismorfismo facial distintivo es difícil antes de los seis años de edad . Por lo tanto, es difícil diagnosticar el síndrome de Cohen en niños pequeños. Para superar este obstáculo, Chandler et al. propuso que, además de discapacidades significativas de aprendizaje, un niño con síndrome de Cohen debía tener al menos dos de las siguientes características: gestalt facial, retinopatía pigmentaria o neutropenia (< 2 x 10-9/mm3) . Kolehmainen et al. propuso que los pacientes con seis de ocho criterios clínicos (retraso del desarrollo, microcefalia, síndrome de Cohen gestalt facial típico, obesidad truncal con extremidades delgadas, comportamiento excesivamente sociable, hipermovilidad articular, miopía alta y/o distrofia retiniana y neutropenia) podrían considerarse como verdaderos pacientes con síndrome de Cohen . Se consideró que los pacientes que cumplían cinco o menos criterios tenían «síndrome similar a Cohen».
Mientras que se identificaron 22 variantes genéticas patógenas de VPS13B diferentes en pacientes con «síndrome de Cohen», no se identificaron variantes patógenas de VPS13B en pacientes que solo tenían»síndrome similar a Cohen». Falk et al. demostró que la» gestalt facial » por sí sola es un indicador poco fiable del síndrome de Cohen, ya que puede haber una variabilidad significativa entre las poblaciones étnicas . Por el contrario, las características (como distrofia retiniana, miopía progresiva de alto grado, microcefalia, hipotonía, hipermovilidad articular, discapacidad intelectual y retraso del desarrollo global) son consistentes en pacientes con síndrome de Cohen en todas las etnias y son indicadores clínicos sólidos para establecer un diagnóstico . En un estudio de El Chehadeh et al., todos los pacientes con mutaciones en VPS13B presentaron distrofia coriorretiniana o neutropenia . Este estudio también estimó que los criterios de Kolehmainen tenían una sensibilidad del 100% y una especificidad del 77% para identificar el síndrome de Cohen.