Abstrakt
Cronkhite-Canada syndrome (CCS) är ett sällsynt, nonfamilialt syndrom som uppträder under sjätte till sjunde decennierna av livet. Det kännetecknas av förvärvad gastrointestinal polypos med en associerad ektodermal triad, inklusive alopeci, onchodystrofi och hyperpigmentering. CCS är karakteristiskt en progressiv sjukdom, med hög dödlighet trots medicinska ingrepp. Sjukdomskomplikationer är vanligtvis sekundära till svår undernäring, malignitet, GI-blödning och infektion. CCS tros sekundärt till immundysregulering; emellertid återstår den underliggande etiologin att bestämmas. Behandling för CCS är till stor del anekdotisk, och randomiserade kontrollerade terapeutiska studier saknas på grund av sjukdomens sällsynthet. Aggressivt näringsstöd i samband med immunsuppression har tidigare använts med inkonsekventa resultat. I denna rapport beskriver vi presentationen och diagnosen av ett fall av CCS och rapporterar uppmuntrande behandlingssvar med anti-TNF-terapi.
1. Introduktion
Cronkhite-Canada Syndrome (CCS) är ett sällsynt, nonfamilialt hamartomatöst polypossyndrom som kännetecknas av polyper fördelade i magen och tjocktarmen (90%), tunntarmen (80%) och rektum (67%) med karakteristisk esophageal sparsam . Detta tillstånd beskrevs först av Cronkhite och Kanada 1955, och förekomsten beräknas nu vara en per miljon personer per år . Det är en sjukdom i medelåldern med en medelålder för diagnos i början av 60-talet, och det är vanligare hos män (3 : 2) . Intressant nog har majoriteten av fallen i litteraturen rapporterats i Japan.
den typiska kliniska presentationen varieras, illustrerad av Goto, i en epidemiologisk retrospektiv studie av 110 fall av CCS rapporterade i Japan . De vanligaste symtomen är hypogeusi (40,9%), diarre (35,4%), magbesvär (9,1%), alopeci (8,2%) och xerostomi (6,4%) . Intestinal blödning och intussusception är sällsynta men potentiellt dödliga komplikationer av CCS . Den klassiska CCS dermatologiska triaden inkluderar alopeci, hudhyperpigmentering och onychodystrofi.
differentialdiagnosen för CCS inkluderar ett antal andra polypossyndrom inklusive Cowdens sjukdom, Peutz-Jeghers syndrom, Turcot syndrom och juvenil polypos syndrom; men jämfört med juvenil polypos syndrom är CCS-polyper mindre pedunculated och visar inflammatorisk cellinfiltrering i lamina propria med associerat ödem . Konventionella adenomatösa polyper har också rapporterats i CCS. Trots höga sammanfallande frekvenser av gastrointestinalt och kolorektalt karcinom är det fortfarande oklart om CCS är ett premalignt tillstånd eller om detta är förknippat med konventionell adenom-karcinomsekvensprogression.
diagnos av CCS är klinisk, baserad på klinisk presentation, endoskopiska fynd och histopatologi. Det finns ingen konsensus för en underliggande etiologi av patogenes; immundysregulering har emellertid varit inblandad eftersom detta tillstånd ofta identifieras hos patienter med lupus, hypotyroidism och reumatoid artrit . Dessutom visar serologi vanligtvis antinukleär antikroppspositivitet . På senare tid har mag-och kolon-CCS-polyper visat sig immunostain IgG4-positiva, vilket ökar möjligheten att IgG4 kan vara involverad i CCS-patogenes .
medicinsk behandling för CCS är inte baserad på fast vetenskap eftersom kontrollerade randomiserade terapeutiska studier inte har varit möjliga på grund av sjukdomens sällsynthet. En av de viktigaste stöttepelarna i behandlingen är aggressivt näringsstöd med en proteinrik diet, hyperalimentering och vätske-och elektrolytersättning . Antisyraåtgärder inklusive histaminreceptorantagonister, protonpumpshämmare och cromolyn har använts, särskilt hos patienter med biopsier som visar eosinofili .
systemisk immunsuppression är den vanligaste medicinska behandlingen som testats, vilket ger anekdotiska och inkonsekventa resultat . Ett antal studier har rapporterat att snabb kortikosteroidbehandling kan underlätta endoskopisk regression av polypossyndromet vilket resulterar i nodulär slemhinna med kullerstensutseende, men det är oklart om detta innebär en förändring i sjukdomens naturhistoria. Det finns ingen konsensus om lämplig dos och varaktighet av glukokortikoidbehandling . Immunmodulatorer inklusive azatioprin, kalcineurinhämmare och cyklosporin har testats med blandad framgång .
nyligen Watanabe et al. har beskrivit en patient med steroid-refraktär CCS uppvisar en dramatisk klinisk och endoskopisk förbättring med infliximab (Remicade) terapi . Här rapporterar vi den fjärde fallrapporten i den engelska litteraturen som beskriver ett prototypiskt fall av CCS som framgångsrikt behandlades med en anti-TNF.
2. Fallrapport
2.1. Klinisk Presentation
en 76-årig man hänvisades till akutavdelningen i maj 2016 för signifikant oavsiktlig viktminskning på cirka 57 kg och tillhörande kronisk icke-blodig vattnig diarrheal sjukdom under de föregående 18 månaderna. Medicinsk historia var anmärkningsvärd för prostatacancer som behandlades kurativt 2012, gikt, en avlägsen övergående ischemisk attack, artros och bilaterala grå starr. Under månaderna före presentation till gastroenterologi var en omfattande medicinsk upparbetning som utfördes som öppenvård negativ för återfall av prostatacancer, ny malignitet, autoimmunitet eller ett identifierbart malabsorptionssyndrom inklusive celiaki och pankreasinsufficiens.
patienten märkte också onykolys i både händer och fötter (Figur 1), följt av hyperpigmentering av händerna (Figur 2), fotsulor och ben och buken. Förutom den nonbloody diarre rapporterade patienten en allvarlig smakförändring, tidig mättnad, kronisk halsbränna och ospecifik buksmärta. Han förnekade en historia av feber, hosta, nattsvett eller buksmärta. Det fanns ingen familjehistoria av gastrointestinal malignitet eller liknande sjukdom.
(a)
(b)
(a)
(b)
fysisk undersökning visade djup kakexi med en vikt av 50, 9 kg och en BMI 16, 5. Generaliserad sarkopeni noterades. Buken var scaphoid och nontender utan hepatosplenomegali. Nonscarring alopeci sågs i hårbotten, dystrofa nagelförändringar identifierades i båda händerna (Figur 1) och fötter, hyperpigmentering av huden noterades främst med handflatorna (Figur 2), dorsala aspekter av fingrar, ansikte och lemmar, liksom sexuellt mönster håravfall i buken, ljumsken och axillärt hår. Ingen cervikal, inguinal eller axillär lymfadenopati identifierades. Resten av den fysiska undersökningen var unremarkable.
2.2. Undersökningar
fullständigt blodantal var anmärkningsvärt för en mild normocytisk anemi (hemoglobin 119 g/L (referensområde, 130-175 g/L) och mild eosinofili på 0, 82 g/L (referensområde, 0-0, 35 g/L)). Serumalbumin var lågt vid 28 g/L (referensintervall, 35,0–55,0 g / L). Serumelektrolyter trombocytantal, viträkning, njur -, leverenzym-och funktionstester, lipas och totalt protein, serumimmunoglobuliner, CRP och TSH var normala. PSA var odetekterbar. Autoantikroppar, inklusive antinukleär antikropp, antineutrofil cytoplasmatisk antikropp och reumatoid faktor (RF) var odetekterbara liksom serologiska tester för HIV, hepatit, syfilis och Lyme-sjukdom. Serumproteinelektrofores uppvisade en blygsam höjning i kappa-fria lätta kedjor (23,0 g/L) men ett normalt kappa/lambda-förhållande överensstämde inte med en monoklonal gammopati. Det fanns inga utökade näringsbrister med bly, koppar, zink, B12 eller järn. Fekal elastas, avföringskultur, C. difficile, ägg och parasiter och fekala leukocyter var negativa. Avföring för ockult blod var positivt.
abdominal computertomografi (CT) visade omfattande förtjockning av mag-och duodenal slemhinnor (Figur 3).
övre endoskopi visade florid gastrisk och duodenal polypos, med förtjockning av gastriska veck och ”mattliknande” semipedunculated gastric och duodenal polyper som sträcker sig från 5 mm till 20 mm (figurerna 4(A) och 4(b)). Histologiskt visade duodenalpolyperna edematös slemhinna med variabelt dilaterade och förgrenande körtlar, foci av gastrisk foveolär metaplasi och trubbiga eller frånvarande intestinala villi. Det inflammatoriska cellinnehållet i lamina propria ökades milt med framträdande eosinofiler.
(a)
(b)
(a)
(b)
där nativt ytepitel av tarmtyp förblev, visade det en mild ökning av intraepiteliala lymfocyter och en tillfällig intraepitelial eosinofil. Det fanns ingen subepitelial kollagenavsättning. Magpolyperna var också ett kännetecken för Cronkhite-Canada syndrom. De foveolära körtlarna var långsträckta, oregelbundna och fokalt dilaterade. Lamina propria utvidgades i stor utsträckning av ödem med infiltrat av eosinofiler och mononukleära celler (figurerna 5(A) och 5(b)). Helicobacter-organismer identifierades inte i gastriska eller duodenala prover. Involveringen av duodenum och gastrisk antrum i denna process utesluter Menetriers sjukdom som vanligtvis är begränsad till magkroppen.
(a)
(b)
(a)
(b)
baserat på dessa kliniska, endoskopiska och histopatologiska egenskaper ställdes en diagnos av Cronkhite-Canada syndrom.
2.3. Resultat och uppföljning
på grund av nästan fullständig oförmåga att ta in enteralt intag från svår tidig mättnad och subjektiv global bedömning av allvarlig undernäring initierades TPN i samband med en kort kurs av metylprednisolon, följt av en avsmalnande prednisonregim som börjar vid 50 mg per dag. Azatioprin initierades också vid 75 mg dagligen. Ett jejunostomirör placerades under radiologisk vägledning för att ge enteral näring och en högproteinformel användes för kaloribehov, eftersom patienten inte kunde ta in mer än några matskedar åt gången.
cirka sex veckor efter urladdning, under fortsatt poliklinisk utvärdering, uppvisade patienten en försämring av sin diarrheal sjukdom åtföljd av feber och progressiv buksmärta. Avföringstestet var positivt för C difficile och oralt vankomycin initierades med tillfredsställande kliniskt svar. Efter flera kliniska återfall på vancomycin taper rekommenderades patienten av infektionssjukdomar att fortsätta undertryckande vankomycin 125 mg po dagligen.
flera månader i steroidkona utvecklade patienten polyuri, polydipsi och hyperglykemi som inte hade varit närvarande vid högre steroiddoser. Insulin initierades med återgång till normoglykemi.
trots adekvat enteralt kaloriintag och immunsuppression fortsatte patienten att uppleva progressiv viktminskning, misslyckande att trivas och pågående diarre (C. difficile toxin-negativ). Baserat på en framgångsrik ny fallrapport anställdes off-label infliximab . Typiska induktions-och underhållsinfusioner av infliximab initierades med en behandling på 5 mg/kg vid vecka 0, 2 och 6 följt av underhållsbehandling på 5 mg/kg var 8: e vecka därefter. Remicade-nivån var inom det accepterade intervallet vid vecka 14. Azatioprin initierades med infliximab i början av behandlingen för att förhindra antikroppsbildning mot anti-TNF.
patienten hade inget omedelbart initialt svar och på grund av illamående avbröts azatioprin efter 3 månader. Azatioprinmetaboliter visade en 6-tioguanin på 106 pmol/8 108 RBC i det icke-terapeutiska intervallet (230-400) och en odetekterbar 6-metylmerkaptopurin, lämplig för kombinationsbehandling med infliximab. Därför avbröts azatioprin.
vid 4 månader från induktion började patienten få nagelåterväxt, förbättringar i smak och en blygsam förbättring av diarre och vikt.
åtta månader efter induktionsterapi med infliximab förbättrades tarmhygien signifikant med ungefär två bildade rörelser dagligen. Patienten kunde fortsätta äta och dricka, och vikten hade ökat med 10 kg. Patienten noterade också en förbättrad smaksinne. Fysisk undersökning visade hårväxt i hårbotten, buken och axillära och pubic regioner dessutom med förbättrad proximal nagelbäddshälsa. Hyperpigmenteringen förbättrades globalt(Figur 2 (B)). Laboratorievärdena var inom det normala intervallet.
upprepa övre endoskopi 9 månader efter initiering av anti-TNF visade märkbar förbättring av gastrisk distans; det fanns emellertid ihållande polypos och ingen uppenbar patologisk förbättring av inflammatorisk cellinfiltrat.
3. Diskussion
CCS är en sällsynt klinisk enhet som kännetecknas av diffus gastrointestinal polypos och unika ektodermala förändringar av alopeci, hyperpigmentering och nageldystrofi. Det är en nästan enhetlig progressiv sjukdom. Dessutom har den 5-åriga dödligheten uppskattats så hög som 55%. Vid granskning av den engelska litteraturen finns det 59 fall av CCS behandlade med prednison med ett tydligt svar definierat av klinisk förbättring av symtom på malabsorption eller endoskopisk förbättring definierad främst av polypregression.
inklusive vårt eget fall har 17% av CCS-Fallen identifierats som kortikosteroidresistenta. Azathioprine har visat nytta för att upprätthålla remission av sjukdom hos 5 patienter, med en median remissionsperiod på 4,5 år . Andra rapporterade framgångsrika behandlingar för CCS inkluderar kalcineurinhämmare, cyklosporin och TNF-antagonister. Anti – TNF-behandling har rapporterats i tre fall med kliniskt svar dikterat av symptomförbättring och viktökning, liksom polypregression hos 2 av dessa patienter .
här rapporterar vi ett fjärde CCS-fall som delvis svarar på anti-TNF-terapi. Detta är också det första fallet av CCS som rapporterats i Kanada . Anti-TNF-behandling var associerad med klinisk förbättring av vikt, aptit, smak, alopeci och ektodermala förändringar. Regression av polypos har inte inträffat, till skillnad från ett tidigare rapporterat fall .
det har hittills inte funnits några tecken på gastrointestinal eller kolorektal cancer. Frekvent endoskopisk övervakning kommer att fortsätta med höga frekvenser av samtidig kolorektal och gastrisk cancer rapporterad i denna patientpopulation.
ytterligare prospektiva studier behövs för att bedöma effektiviteten av steroidsparande behandling med tanke på den överlägsna biverkningsprofilen för dessa medel jämfört med högdos glukokortikoidbehandling.
4. Slutsats
Sammanfattningsvis presenterar vi ett prototypiskt fall av CCS med markant kliniskt svar och partiellt endoskopiskt svar efter behandling med aggressiv enteral näring och azatioprin och infliximab kombinationsterapi.
samtycke
patienten har gett skriftligt informerat samtycke för att hans fall ska rapporteras.
intressekonflikter
författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.
författarnas bidrag
Dr. J. Kelly tillhandahöll den patologiska granskningen för papperet. Dr. S. A. Taylor och Dr. D. E. Loomes bidrog till innehållet och redigeringen av manuskriptet.