dimetymercury

intag av fisk eller spannmål förorenat med metylkvicksilver resulterade i epidemier av allvarlig neurotoxicitet och död i Japan på 1950-och 1960-talet och i Irak 1972. Världshälsoorganisationen och andra organisationer har varnat för farorna med metylkvicksilverföreningar för miljön och för vetenskapliga forskare. Dimety1kvicksilver kan vara ännu farligare än metylkvicksilverföreningar. De fysikaliska egenskaperna hos dimetylkvicksilver tillåter transdermal absorption, och volatiliteten hos denna vätska tillåter, giftig exponering genom inandning. Eftersom dimetylkvicksilver är dödligt i en dos av cirka 400 mg kvicksilver (motsvarande några droppar eller cirka 5 mg per kg kroppsvikt) är det supertoxiskt enligt betyget i en klassisk toxikologisk lärobok. Vi rapporterar ett fall av oavsiktlig dimetylkvicksilverförgiftning hos en kemist vars forskning fokuserade på den biologiska toxiciteten hos tungmetaller.Register tyder på att hon hanterade dimetylkvicksilver på bara en dag, medan du bär latexhandskar och arbetar under en ventilerad huva utformad för att förhindra exponering för kemiska rök. Hon hade försenat men i slutändan dödliga neurotoxiska effekter som liknar de som orsakats av metylkvicksilverföreningar. Detta fall illustrerar den potenta toxiciteten hos dimetylkvicksilver och behovet av ytterligare säkerhetsåtgärder om det ska användas i någon vetenskaplig rescarch. Fallrapport en 48-årig kemiprofessor antogs till Dartmouth-Hitchcock Medical Center, i Libanon, New Hampshire, den 20 januari 1997, med en fem dagars historia av progressiv försämring av balans, gång och tal. Hon förlorade 6.8 kg under en period av två månader och hade upplevt flera korta episoder av illamående, diarre och bukbehov. Patienten erinrade om att i augusti 1996, när hon överförde flytande dimetylkvicksilver från en behållare till ett kapillärrör, spillde hon flera droppar från pipettspetsen på dorsumet på hennes handskade hand. (En efterföljande granskning av hennes daterade laboratorieanteckningsböcker, en historia som tillhandahålls av en kollega och undersökning av de daterade materialen som användes i experimentet pekade senare på datumet den 14 augusti 1996.) Hon rapporterade att hon hade städat upp spillet och sedan tagit bort sina skyddshandskar. Patienten var tunn men verkade frisk och var lämpligt bekymrad över hennes neurologiska problem. Undersökningen visade måttlig dysmetri i övre extremiteten, dystaxisk handskrift, en allmänt baserad gång och mildt ”skanningstal.”Resultaten av rutinmässiga laboratorietester var normala. Resultaten av datortomografi (CT) och magnetisk resonanstomografi (MRI) av huvudet var normala med undantag för den tillfälliga upptäckten av ett sannolikt meningiom, 1 cm i diameter. Cerebrospinalvätskan var klar, med en proteinkoncentration på 42 mg per deciliter och inga celler. På grund av möjligheten till metylkvicksilverneurotoxicitet skickades blod-och urinprover för brådskande mätning av kvicksilverinnehåll. Med tanke på det långa intervallet mellan datumet för exponering för kvicksilver och uppkomsten av neurologiska symtom ( 154 dagar) samt den snabba utvecklingen av symtom övervägdes andra orsaker till akut cercbellär dysfunktion. Under de följande dagarna noterade patienten stickningar i fingrarna, korta ljusblixtar i båda ögonen, ett mjukt bakgrundsbrus i båda öronen och progressiv svårighet med tal, promenader, hörsel och syn (trånga synfält). En preliminär laboratorierapport visade att kvicksilverkoncentrationen i helblod var mer än 1000 kg per liter. Kelatbehandling med oral succimer (10 mg per kilo oralt var åttonde timme) påbörjades dag 168 efter exponering. Nästa dag rapporterades följande laboratorievärden: helblodkvicksilver, 4000 occyg pet-liter (normalt intervall 1 till 8; toxisk nivå, >200); urinkvicksilver, 234 occurg per liter (normalt intervall 1 till 5; toxisk nivå >50). Patienterna neurologisk försämring fortsatte, neuropsykiatrisk testning avslöjade markerade underskott på alla områden. Kelatbehandling var initialt framgångsrik, med en ökning av urinutsöndring av kvicksilver från 257 USC pet 24 timmar (före kelatbehandling) till 39 800 USC per 24 timmar. E-Vitamin tillsattes till regimen som en potentiellt skyddande antioxidant. Patienten överfördes till Massachusetts General Hospital i Boston. Vitamin E och succimer fortsatte. En utbytestransfusion minskade imean-kvicksilverkoncentrationen i helblod från 2230 kg per liter före proceduren till 1630 kg per liter 2 timmar efteråt, men reequilibrering resulterade i en koncentration av 2070 kg per liter 16 timmar senare. Kvicksilverinnehållet i gallan var 30 till 99 occurg per liter. Upprepade CT-och MR-skanningar av huvudet förblev normala, utan tecken på occipital eller cerebellär skada. Audiometri avslöjade mild till måttlig sensorineural hörselnedsättning. Neuro-oftalmologisk testning avslöjade måttligt trånga koncentriska fält, utan bevis på papilledema. Den 6 februari, 22 dagar efter de första neurologiska symptomen utvecklades (och 176 dagar efter exponering), blev patienten inte ansvarig för alla visuella, verbala och lätta beröringsstimuli. Patienten överfördes tillbaka till Dartmouth-Hitchcock Medical Center, och aggressivt allmänt stöd fortsatte, tillsammans med 21-dagars cykler av kelatbehandling med succimer (10 kg per kilo ges oralt var 12: e timme). Minskningen av kvicksilverkoncentrationer i blodet över tid visas i Figur 1. Kvicksilverhalveringstiden (med kelatbehandling) var 29 till 37 dagar. Urinutsöndringen av kvicksilver minskade snabbt trots pågående kelatbehandling. Analys av en lång hårsträng avslöjade att ändra en kort fördröjning, mercurv-innehållet steg snabbt till nästan 1100 occurg per milligram (normal nivå, <0.26 occurg per milligram potentiellt toxisk nivå >50 ng per milligram) och minskade sedan långsamt, med en halveringstid på 74.6 dagar. Patientens neurologiska status präglades av perioder av spontan ögonöppning, men utan medvetenhet om eller något svar på visuella, ljud-eller ljusstimuli. Babinski-tecknet var tvetydigt, och decerebrate och decorticate poserande var frånvarande. Smärtsamma stimuli resulterade i tillbakadragande av lemmar. Corneal och pupillreflexer var tröga men närvarande. Spontana gäspningar, Stönande och lemrörelser inträffade, med perioder av agitation och gråt, vilket krävde stora doser klorpromazin och lorazepam. Hennes tillstånd tycktes likna ett ihållande vegetativt tillstånd med spontana episoder av agitation och gråt. Testning av familjemedlemmar, laboratoriekollegor och laboratorieytor kunde inte avslöja några oväntade kvicksilverutsläpp eller andra fall av giftigt blod eller kvicksilverkoncentrationer i urinen. Vi kunde bara hitta tre tidigare rapporterade fall av förgiftning med dimetylkvicksilver, som alla var dödliga. Lika dystra resultat har rapporterats hos patienter med svår metylkvicksilvertoxicitet. Med tanke på den dystra prognosen och efter mer än tre månaders aggressiv behandling och stöd följdes patientens förskott direktiv, och hon dog fredligt den 8 juni 1997, 298 dagar efter exponering. Vid obduktion noterades dehydrering och bronkopnemoni. Cortex av hjärnhalvorna var diffust förtunnas, till 3 mm. Den visuella cortex runt calcarine spricka var grovt gliotisk, som var den överlägsna ytan av den överlägsna temporala gyri. Cerebellum visade diffus atrofi av både vermal och hemisfärisk folia. Mikroskopisk studie visade omfattande neuronal förlust och glios bilateralt inom de primära visuella och auditiva kortikorna, med mildare förlust av neuroner och glios i motoriska och sensoriska kortikor. Det fanns utbredd förlust av cerebellära granulära cellneuroner, Purkinje-celler och korgcellneuroner, med bevis på förlust av parallella fibrer i molekylskiktet. Bergmann gliosis var välutvecklad och utbredd. Ett extremt högt kvicksilverinnehåll hittades i frontalloben och visuell cortex (medelvärde, 3,1 kg per gram eller 3100 ppb), livcr (20,1 kg per gram) och njurbark (34.8 occurg per gram). Kvicksilverinnehållet i hjärnan var ungefär sex gånger det för helblod vid dödsfallet och var mycket högre än nivåerna i hjärnprover erhållna vid obduktion från patienter som inte tidigare exponerats för kvicksilver (2 till 50 ppb). Diskussion 1865 dog två laboratorieassistenter flera veckor efter att ha hjälpt till att syntetisera dimetylkvicksilver för första gången. Nästan 100 år senare dog en annan laboratoriearbetare efter att ha syntetiserat föreningen. Han hade en snabb nedförsbacke kurs mycket lik den hos vår patient, och chelation terapi med penicillamin var utan klinisk nytta. Flera slutsatser kan dras från dessa fallrapporter, epidemierna av förgiftning med metylkvicksilverföreningar och informationen från detta fall. För det första kan även en oavsiktlig, kort exponering för dimetylkvicksilver vara dödlig. Uppgifterna överensstämmer med en fördröjningsfas efter exponering, snabb omvandling av dimetylkvicksilver till mety1kvicksilver, snabb rörelse av metylkvicksilver från blod till hår (halveringstid för upptag i hår, 5.6 dagar) och en första ordningens minskning av kvicksilverinnehållet i håret (halveringstid, 74,6 dagar) som parallellt med minskningen av blodkvicksilver. Kvalitativt liknande observationer har gjorts hos möss utsatta för dimetylkvicksilver genom intravenösa eller inhilationsvägar. Hos vår patient är den snabba, monofasiska, första ordningens ökning av kvicksilverinnehållet i håret förenligt med antingen en eller flera episokler av exponering för dimetylkvicksilver som börjar den 14 augusti 1996 och överensstämmer med bevisen (rapporter från kollegor och information från märkta flaskor och laboratorieanteckningsböcker) att en enda oavsiktlig exponering för dimetylkvicksilver inträffade den 14 augusti. Våra resultat överensstämmer också med tidigare rapporter om att metylkvicksilver har en halveringstid på cirka 78 dagar hos människor, att utsöndring av metylkvicksilver är första ordningen hos möss och människor och att toxiciteten hos dimetylkvicksilver uppenbarligen medieras av mety1kvicksilvermetaboliter hos möss. För det andra ger engångslatexhandskar inte tillräckligt skydd mot dimetylkvicksilver. Permeationstester visade att flera typer av engångslatex-eller polyvinylkloridhandskar (vanligtvis cirka 0,1 min tjocka) hade höga och maximala permeationshastigheter med dimetylkvicksilver inom 15 sekunder. Däremot är handskar som är konstruerade för att vara kemiskt resistenta tillverkade av material som är specifikt utvalda för deras förmåga att motstå kemisk permeation. Till exempel, under normala testbetingelser, observerades ingen genomträngning av en flexibel plastlaminathandske (SilverShield) efter fyra timmars exponering för dimetylkvicksilver. Denna tunna handske kan vara wom under en heavyduty yttre handske (t.ex. en gjord av neopren) för ökat skydd. Våra patienter oavsiktlig exponering kan ha resulterat från både transdermal absorption av vätskan (med tanke på bristen på skydd som tillhandahålls av engångslatexhandskar) och inandning av ångor (även om arbetet utfördes under en dragkåpa). Eftersom forskning på djur tyder på att dimethy1mercury antingen omedelbart utandas eller omvandlas till metylkvicksilvermetaboliter som kan binda till vävnader kan vi uppskatta kroppsbördan av kvicksilver i vår patient. Vid diagnostidpunkten var blodkoncentrationen 4000 kg per liter, vilket representerar cirka 16.8 mg kvicksilver i blodet (total volym blod, cirka 4,2 liter) och cirka 336 mg i hela kroppen (eftersom endast cirka 5 procent av en absorberad dos metylkvicksilver förblir i blod). Eftersom dimetylkvicksilver har en densitet av 3,2 g per milliliter, är denna mängd kvicksilver coutained i endast 0,11 ml flytande dimetylkvicksilver. Eftersom eliminationshalveringstiden i hår var cirka 75 dagar och intervallet mellan exponering och blodstudier var drygt 150 dagar, kan den ursprungliga kroppsbördan av kvicksilver ha varit fyra gånger mängden vid diagnos, eller cirka 1344 mg, vilket kräver absorption av 0.44 ml flytande dimetylkvicksilver (kanske mer om en del av den absorberade dosen omedelbart utsöndrades genom utandning, som rapporterats hos möss utsatta för dimetylkvicksilver). För det tredje är intervallet mellan exponering och uppkomsten av neurologiska symtom (154 dagar) en längre latent period än den som rapporterats efter oral intag av de vanligaste metylkvicksilverföreningarna. Det har dock rapporterats om latenta perioder som varade i flera år efter administrering av metylkvicksilver hos apor. Anledningen till denna latens är oklar. För det fjärde liknade hjärnskadorna orsakade av dimetylkvicksilver hos vår patient den som tidigare rapporterats hos patienter som dog av exponering för antingen dimetylkvicksilver eller metylkvicksilver. I alla dessa fall involverade skadan hjärnbarken, särskilt kalkarinområdet, med nekros av neuroner och glios. Omfattande neuronal död och förlust i cerebellum var ett annat karakteristiskt fynd. I tidigare fall var det mesta av kvicksilver som hittades i hjärnan vid obduktion i anorganisk form, vilket förmodligen inte svarar på kelatbehandling. Forskning på djur indikerar att dimetylkvicksilver inte kommer in i hjärnan förrän det har metaboliserats efter flera dagar till metylkvicksilver, en metabolit som kan bilda kovalenta bindningar med cellulära proteiner. För det femte är kelatterapins roll i sådana fall oklart. Succimer har rekommenderats eftersom behandling av first choice för metylkvicksilverförgiftning och andra kelatorer som används i Irak inte visade någon signifikant klinisk fördel. Dimercaprol kan faktiskt vara kontraindicerat vid förgiftning med organiska kvicksilverföreningar. En studie av kelatbehandling hos möss utsatta för metylinerkvicksilver föreslog att behandling med succimer, påbörjad några dagar efter exponering, är mest effektiv för att minska kvicksilver i hjärnan och blodet. Vår erfarenhet bekräftar tidigare rapporter om att behandling som påbörjats långt efter exponering för metylkvicksilver, och efter att allvarlig neurotoxicitet har utvecklats, har liten eller ingen klinisk nytta (även om urinutsöndring och eliminationshalveringstiden förbättras). Kontakt med olika former av kvicksilver är möjlig i yrkesmässiga eller andra inställningar. Den amerikanska konferensen för statliga Industrihygienister har fastställt ”tröskelvärden ” och” biologiska exponeringsindex ” för en mängd olika kemikalier, inklusive kvicksilver. Materialsäkerhetsdatablad kan vara otillräckliga informationskällor eller hur man hanterar en viss kemikalie på ett säkert sätt. Till exempel, materialet säkerhetsdatablad för dimetylkvicksilver stater, ”bära lämpliga chernical resistenta handskar,” som är helt enkelt för vag för att ge tillräcklig vägledning för handske sklektion. Ökad medvetenhet om personligt skydd hos forskare och mer detaljerad och specifik säkerhetsinformation från tillverkare kan göra forskning med giftiga kemikalier säkrare. Dimetylkvicksilver verkar vara så farligt att forskare bör använda mindre giftiga kvicksilverföreningar när det är möjligt. Eftersom dimetylkvicksilver är en” supertoxisk ” kemikalie som snabbt kan genomtränga vanliga latexhandskar och bilda en giftig ånga efter ett spill, bör dess syntes, transport och användning av forskare hållas till ett minimum och det bör endast hanteras med extrem försiktighet och med användning av rigorösa skyddsåtgärder.