heterogena svar på samma terapi bland enskilda patienter är vanliga i både biomedicinsk forskning och patientvård. Trots att de av många betraktas som toppen av den evidensbaserade medicinhierarkin, ger parallella grupp randomiserade kliniska prövningar begränsad hjälp med denna rutinmässiga dilemma. Således lämnas kliniker som följer evidensbaserade behandlingsriktlinjer ofta till sina egna enheter för att ta itu med heterogenitet i både behandlingseffektivitet och biverkningar. Kliniker måste göra sina bästa gissningar om det troliga svaret hos en patient baserat på det genomsnittliga svaret från deltagarna i kliniska prövningar. Denna extrapolering är knappast personlig, exakt eller datadriven .
i sin kärna söker precisionsmedicin lösningar på sådana utmaningar. Personliga provdesigner, även kända som N-of-1-Försök, har utvecklats för att ta itu med detta grundläggande problem men är ännu inte en del av arsenalen för precisionsmedicin. För närvarande används dessa mönster sällan i klinisk praxis, i bevis-genesis eller i bildandet av riktlinjer. I denna kommentar, vi formulera motiveringen för bredare användning av dessa metoder för att hantera kroniskt sjuka och beteende utmanade patienter; erbjuda observationer om varför detta tillvägagångssätt grundade men är lämpligt nu; och föreslå en vägkarta över handlingsprioriteringar för att uppnå precision medicine vision för att identifiera de bästa behandlingarna för varje patient.
Vad är N-of-1-Försök?
n-of-1-studier tillhör en familj av kliniska prövningsdesigner med en individ som syftar till att bestämma hur en patient svarar på olika behandlingsregimer (inklusive dosering). Den vanligaste formen av N-of-1-Försök använder en multipel crossover-design; flera exponeringar för reversibla behandlingar ges i slumpmässig ordning, och patientens svar på varje behandling kan jämföras med var och en av hans eller hennes andra svar. Med andra ord randomiseras tidsperioder för behandlingsexponering snarare än patienter . I likhet med parallella gruppstudier kan dessa studier maskeras eller blindas, ha en slumpmässig fördelning av interventioner, ha flera aktiva komparatorer och inkludera en placebo eller vanlig vårdkomparator. Genomförandet av N-of-1-studier inkluderar också noggrann bedömning av behandlingsresultat och biverkningar, a priori-hypoteser och statistiska analyser. Detta gör det möjligt för patienter och deras kliniker att bestämma de relativa fördelarna och skadorna av möjliga behandlingar som är viktiga för dem . Detta tillvägagångssätt skiljer sig från det typiska tillvägagångssätt som kliniker använder för att bestämma den optimala behandlingen för sina patienter. I motsats till den regimenterade och objektiva metoden för N-of-1-Försök är ”prövningar av terapier” vanligtvis informella, använder en enda behandling i taget, bedömer svaret informellt och bestämmer vilken behandling som är ”framgångsrik”.
n-of-1-studier indikeras endast när vissa villkor är uppfyllda (Tabell 1). På grund av den multipla crossover-designen kan N-of-1-studier vanligtvis inte användas för akuta tillstånd eller snabbt progressiva sjukdomar. Istället är N-of-1-studier mest tillämpliga på kroniska tillstånd som har mätbara markörer för behandlingseffektivitet eller negativa effekter, t. ex., symtom eller biomarkörer . Behandling bedömd i n-of-1-studier bör helst ha snabb verkan, liksom en kort tvättperiod för att säkerställa få överföringseffekter när en ny behandling testas .
dessa studier ger mest värde för patientcentrerad vård när det finns betydande osäkerhet kring jämförande effektivitet och negativa effekter över flera behandlingsalternativ för en enskild patient . Även om en källa till osäkerhet är heterogeniteten av behandlingseffekter, osäkerhet kan också bero på bristen på relevanta kliniska prövningar med parallella grupper, motstridiga bevis eller begränsad generaliserbarhet för patienten till hands. Dessutom kan n-of-1-studier vara användbara när en ny terapi visar marginella fördelar jämfört med befintliga behandlingar men med sannolika avvägningar baserade på kostnad eller olika biverkningar.
personliga studier har lett till informerade förändringar i behandling, avbrytande av behandling eller bekräftelse av effekten av den ursprungliga behandlingen . I en studie av 71 n-of-1-studier för patienter med kronisk smärta beslutade till exempel 46 patienter (65 procent) att ändra sin smärtstillande medicin baserat på resultaten . Under de senaste 30 åren har mer än 2000 patienter deltagit i publicerade n-of-1-studier, och färre än 10 procent av deltagarna valde behandlingar som inte var förenliga med resultaten.
trots tidigt löfte har ansträngningar för att genomföra n-of-1-Försök vacklat. Hittills har personliga försök till stor del genomförts i akademiska miljöer eller genom bidragsfinansierad klinisk forskning. Förutom isolerade aktivitetsfickor utförs dessa försök sällan och är långt ifrån standardpraxis inom klinisk medicin. Metoden har till exempel inte inkluderats i den evidensbaserade medicinska läroplanen och är fortfarande okänd för många. En annan anledning till att n-of-1-studier inte har antagits i stor utsträckning kan vara att de inte är tillräckligt tilltalande för patienter eller kliniker för att motivera kostnaden och ansträngningen som behövs för att utforma och genomföra dem. Vidare missförstås eller implementeras metodiken och användningsfallen för N-of-1-Försök ofta felaktigt. Dessa faktorer undergräver drivkraften för att införliva ett sådant tillvägagångssätt i större utsträckning i standard klinisk vård för att förbättra kvalitet, resultat och patientcentrerad vårdleverans.
förnyad fart i Precisionsmedicintiden
under det senaste decenniet har rörelsen mot precisionsmedicin och patientcentrerad hälsovård förnyat entusiasm för N-of-1-Försök. Framsteg inom elektroniska patientjournaler och mobil hälsoteknik ytterligare förbättra den tekniska grunden för att bädda in mer rigorösa metoder för att bedöma behandlingsresultat och för att optimera behandlingsplaner för varje patient . Experter föreslår alltmer att precisionshälsovård kan uppnås i skala genom att utnyttja informationsteknologi, skapa definierade patientprofiler och tillämpa ”massanpassning” – strategier. Sådana strategier används ofta i affärssektorer för att bättre ansluta produkter till specifika kundbehov. Att erbjuda alternativ för att genomföra personliga försök på vårdpunkter med minimal extra ansträngning skulle göra det möjligt för patienter och kliniker att snabbare utforma och genomföra sina egna försök. Ur hälso-och sjukvårdssystemets synvinkel ger mer anpassad, exakt patientcentrerad vård potential att samtidigt förbättra vårdkvaliteten, minska ineffektiviteten och främja kontinuerligt lärande mot högvärdig vård.
Åtgärdsprioriteringar för att utöka rollen för personliga försök
för att bredda rollen för personliga försök och mer korrekt bädda in dem i våra evidence-genesis-verktyg, föreslår vi fyra åtgärdsprioriteringar för fältet (se Tabell 2).
definiera först systematiskt kliniska områden med hög effekt och hög efterfrågan för personliga prövningar. Även om flera områden har föreslagits baserat på tidigare erfarenheter har det inte gjorts en systematisk skanning för att identifiera en omfattande lista över kliniska användningsfall. De kliniska områden som kan dra mest nytta av N-of-1-försök involverar sannolikt hantering av högbörda, högprevalens, högkostnadssjukdomar eller symtom, såsom kronisk smärta, diabetes, artrit, depression, fetma, rökning, demens, mild hypotyreos, hypertoni, Generisk kontra handelsnamn medicinering, astma, hyperlipidemi och sömnlöshet.
för det andra, bygg personliga testplattformar och resurser. För närvarande finns det få resurser och mjukvaruverktyg som är avsedda för att genomföra, hantera och analysera personliga försök. För kliniker som är intresserade av att bädda in n-of-1-försök i sin kliniska praxis måste en personlig testplattform utvecklas som gör det möjligt för användare att anpassa provdesigner enligt användningsfallet. En delad tjänst som levererar specialbyggda provprototyper, använder ett dedikerat apotek och underlättar datainsamling och analyser kan bäst minska logistiska och kostnadshinder för utbredd implementering. Med tiden kan sådan infrastruktur främja utvecklingen av framgångsrika stödtjänster och mobila hälsoapplikationer som både underlättar n-of-1-Försök och minskar tekniska hinder och implementeringskostnader.
för det tredje, bilda flera intressenter för att informera om bästa praxis och policyer. Även om personliga försöksmetoder är något mogna ur forskningssynpunkt kräver integration i klinisk praxis betydande ytterligare arbete. En bättre förståelse för de omständigheter under vilka patienter skulle vara intresserade av personliga försök kommer också att främja bättre förståelse för de högeffektiva områdena . Frågor som bästa praxis i samtycke, integritetsskydd och dataportabilitet förblir olösta. Vidare kommer hälsovårdsorganisationer också att vara intresserade av frågor om kostnad, ansvar, kvalitetsrapportering och ersättningsmekanismer. Politiken och affärslandskapen förblir vidöppna. Även för dem som vill påskynda antagandet av personliga försök för att förbättra vården, är en strategisk allians som möjliggör olika intressenter—särskilt patienternas—nödvändiga för att lägga grunden.
för det fjärde måste vi konstruera en öppen, transparent, djup fenotypdatabank, där N-of-1-försöksdata kan deponeras. Att samla n-of-1-Försök kvantitativt kan ge spännande jämförande effektivitetsinsikter i ett tillvägagångssätt som är effektivare än konventionella randomiserade kontrollerade studier mellan grupper. Forskare kunde härleda fenotyper empiriskt från N-of-1-försöksdata och bättre förstå det unika med terapisvar kontra icke-svarande. Off-target terapeutiska svar kan också brytas i denna databas, eftersom den unika responsen hos en patient till flera tidsperioder av terapiexponering skulle vara tillgänglig.
slutsats
med fokus på att bestämma rätt terapi som optimerar resultaten och värdena som är meningsfulla för varje enskild patient, kan personliga försök hjälpa patienter och kliniker att fatta beslut som informeras av evidensbaserad information med hög integritet som är unikt relevant för den enskilda, specifika patienten-den framför kliniken just nu. I denna tid av enorma framsteg inom teknik är det viktigt att vitalisera vår investering i att tillhandahålla rätt vård, vid rätt tidpunkt, till rätt patient. Trots ett växande intresse för användningen av N-of-1-försök för att styra vårdhanteringen behövs mer arbete för att engagera intressenter över hälso-och sjukvårdsekosystemet för att informera användningsfall och värdepropositionen för personliga försök. Inkluderingen av patienter, primärvårdsleverantörer, försäkringsbolag, myndigheter och industri måste samverka vid utformning, utvärdering och införlivande av personliga prövningar i klinisk vårdtjänst, i vår bevisbas och i precisionsmedicinrörelsen.
gå med i konversationen!
Tweet detta! Nytt från @ theNAMedicine: Utöka rollen för N-of-1-försök i Precisionsmedicintiden: prioriteringar och praktiska överväganden: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet detta! N-of – 1-Försök är långt ifrån standardpraxis inom medicin-men bredare implementering av dessa individualiserade försök kan flytta vård mot precisionshälsa: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet detta! Högbörda, hög prevalens och högkostnadsstörningar kan dra nytta av resultaten från N-of-1-Försök, vilket leder till effektivare och effektivare vård: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet detta! N-of-1-studier kan ge data som gör det möjligt för kliniker att skapa individuella behandlingsplaner för den viktigaste patienten: den framför dem: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
Tweet detta! Implementering av N-of-1-försök för att ge insikt i specifika patienters behov kan bidra till precisionsmedicin, men kräver engagemang från tvärvetenskapliga intressenter: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
- Schork, N. J. 2015. Personlig medicin: Dags för enmansprov. Natur 520: 609-611. Tillgänglig på: https://www.nature.com/news/personalized-medicine-time-for-one-person-trials-1.17411 (åtkomst 2 September 2020).
- Kravitz R. och N. Duan, Red. N-of-1 vägledning Panel (N. Duan, I. Eslick, N. B. Gabler, H. C. Kaplan, R. L. Kravitz, E. B. Larson, W. D. Pace, C. H. Schmid, I. Sim och S. Vohra). 2014. Design och implementering av N-of-1-Försök: en användarhandbok. AHRQ publikation nr 13 (14)-EHC122-EF. Rockville, MD: byrån för vårdforskning och kvalitet. Finns på: https://eff ectivehealthcare.ahrq.gov/topics/n-1-trials/research-2014-5 (åtkomst 2 September 2020).
- Guyatt, G., D. Sackett, J. Adachi, R. Roberts, J. Chong, D. Rosenbloom och J. Keller. 1988. En clinician ’ s guide för att genomföra randomiserade studier på enskilda patienter. CMAJ: Kanadensisk medicinsk förening journal = journal de l ’ Association medicale canadienne 139: 497-503. Tillgänglig på: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1268200/(åtkomst September 2, 2020)
- Mirza, R., S. Punja, S. Vohra och G. Guyatt. 2017. Historien och utvecklingen av N-of-1-Försök. Tidskrift för Royal Society of Medicine 110: 330-340. https://doi.org/10.1177/0141076817721131
- Nikles, C. J., M. Yelland, P. P. Glasziou och C. Del Mar. 2005. Ändrar individualiserade läkemedelseffektivitetstester (n-of-1-Försök) kliniska beslut om vilka läkemedel som ska användas för artros och kronisk smärta? American Journal of Therapeutics 12:92-97. https://doi.org/0.1097/00045391-200501000-00012
- Rådet, Nr2011. Mot precisionsmedicin: bygga ett kunskapsnätverk för biomedicinsk forskning och en ny taxonomi av sjukdom. Washington, DC: nationella akademier Press. Tillgänglig på: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22536618/ (åtkomst 2 September 2020).