Articlemutaciones en SREBF1, Que codifican el Factor de Transcripción de Unión a Elementos Reguladores de Esteroles 1, Causan Síndrome de IFAP Autosómico Dominante

El síndrome de IFAP es un trastorno genético raro caracterizado por ictiosis folicular, atrichia y fotofobia. Investigaciones previas encontraron que las mutaciones en MBTPS2, que codifican la proteasa del sitio 2 (S2P), subyacen al síndrome IFAP ligado al cromosoma X. En el presente informe se describe la identificación mediante secuenciación del exoma completo de tres mutaciones heterocigotas en SREBF1 en 11 individuos no relacionados y étnicamente diversos con síndrome de IFAP autosómico dominante. SREBF1 codifica la proteína 1 de unión a elementos reguladores de esteroles (SREBP1), que promueve la transcripción de lipógenos involucrados en la biosíntesis de ácidos grasos y colesteroles. Este proceso requiere la escisión de SREBP1 por la proteasa del sitio 1 (S1P) y S2P y la posterior translocación al núcleo donde se une a los elementos reguladores de esteroles (SRE). Las tres mutaciones detectadas en SREBF1 causaron la sustitución o deleción de los residuos 527, 528 y 530, que son cruciales para la escisión de S1P. La investigación in vitro de variantes de SREBP1 demostró deterioro de la escisión de S1P, lo que prohibió la translocación nuclear de la forma transcripcionalmente activa de SREBP1. Como resultado, las variantes de SREBP1 mostraron una actividad transcripcional significativamente menor en comparación con el tipo salvaje, como se demostró mediante el ensayo de reportero de luciferasa. La secuenciación de ARN de la piel del cuero cabelludo de individuos afectados por la IFAP reveló una reducción dramática en los niveles de transcripción del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) y de los genes de queratina que se sabe que se expresan en la vaina de la raíz externa de los folículos pilosos. También se detectó un aumento de la tasa de apoptosis de queratinocitos in situ, que podría contribuir a la hiperqueratosis e hipotricosis de la piel, en muestras de cuero cabelludo de individuos afectados. Junto con investigaciones anteriores, los hallazgos actuales sugieren que la señalización de SREBP juega un papel esencial en la diferenciación epidérmica, la formación de barreras cutáneas, el crecimiento del vello y la función ocular.