abstrakt
Cronkhite-Canada syndrom (CCS) er et sjældent, ikke-familiært syndrom, der forekommer i det sjette til syvende årtier af livet. Det er kendetegnet ved erhvervet gastrointestinal polypose med en tilknyttet ektodermal triade, herunder alopeci, onchodystrofi og hyperpigmentering. CCS er karakteristisk en progressiv sygdom med en høj dødelighed på trods af medicinske indgreb. Sygdomskomplikationer er typisk sekundære til svær underernæring, malignitet, GI-blødning og infektion. CCS menes sekundært til immun dysregulering; den underliggende etiologi skal dog stadig bestemmes. Behandling for CCS er stort set anekdotisk, og randomiserede kontrollerede terapeutiske forsøg mangler på grund af sygdommens sjældenhed. Aggressiv ernæringsmæssig støtte i forbindelse med immunsuppression er tidligere blevet brugt med inkonsekvente resultater. I denne rapport beskriver vi præsentationen og diagnosen af et tilfælde af CCS og rapporterer opmuntrende behandlingsrespons med anti-TNF-terapi.
1. Introduktion
Cronkhite-Canada syndrom (CCS) er et sjældent, ikke-familiært hamartomat polyposis syndrom, der er kendetegnet ved polypper fordelt i maven og tyktarmen (90%), tyndtarmen (80%) og endetarmen (67%) med karakteristisk esophageal sparing . Denne tilstand blev først beskrevet af Cronkhite og Canada i 1955, og forekomsten anslås nu til at være en pr . Det er en sygdom i middelalderen med en gennemsnitsalder for diagnose i begyndelsen af 60 ‘ erne, og den er mere almindelig hos mænd (3 : 2) . Interessant nok er de fleste tilfælde i litteraturen rapporteret i Japan.
den typiske kliniske præsentation er varieret, illustreret af Goto, i en epidemiologisk retrospektiv undersøgelse af 110 tilfælde af CCS rapporteret i Japan . De mest almindelige symptomer omfatter hypogeusi (40,9%), diarre (35,4%), abdominalt ubehag (9,1%), alopeci (8,2%) og kserostomi (6,4%). Intestinal blødning og intussusception er sjældne, men potentielt dødelige komplikationer af CCS . Den klassiske CCS dermatologiske triade omfatter alopeci, hyperpigmentering af huden og onychodystrofi.
differentialdiagnosen for CCS inkluderer en række andre polyposesyndromer, herunder koens sygdom, Peutts-Jeghers syndrom, Turcot syndrom og juvenil polyposis syndrom; sammenlignet med juvenil polyposis syndrom er CCS-polypper imidlertid mindre pedunculerede og demonstrerer inflammatorisk celleinfiltration i lamina propria med tilhørende ødem . Konventionelle adenomatøse polypper er også rapporteret i CCS. På trods af høje sammenfaldende satser for gastrointestinal og kolorektal carcinom forbliver det uklart, om CCS er en premalign tilstand, eller hvis dette er forbundet med konventionel adenom-carcinomsekvensprogression.
diagnose af CCS er klinisk, baseret på klinisk præsentation, endoskopiske fund og histopatologi. Der er ingen konsensus for en underliggende etiologi af patogenese; imidlertid er immun dysregulering blevet impliceret, da denne tilstand almindeligvis identificeres hos patienter med lupus, hypothyroidisme og reumatoid arthritis . Derudover viser serologi almindeligvis antinukleært antistofpositivitet . For nylig har gastriske og koloniske CCS-polypper vist sig at immunisere IgG4-positive, hvilket øger muligheden for, at IgG4 kan være involveret i CCS-patogenese .
medicinsk behandling af CCS er ikke baseret på fast videnskab, da kontrollerede randomiserede terapeutiske forsøg ikke har været mulige på grund af sygdommens sjældenhed. En af de vigtigste grundpiller i behandlingen er aggressiv ernæringsmæssig støtte med en diæt med højt proteinindhold, hyperalimentering og udskiftning af væske og elektrolyt . Antiacid-foranstaltninger inklusive histaminreceptorantagonister, protonpumpehæmmere og cromolyn er blevet anvendt, især hos patienter med biopsier, der viser eosinofili .
systemisk immunsuppression er den mest almindelige medicinske behandling, der er prøvet, hvilket giver anekdotiske og inkonsekvente resultater . En række undersøgelser har rapporteret, at rettidig kortikosteroidbehandling kan lette endoskopisk regression af polyposis-syndromet, hvilket resulterer i nodulær slimhinde med brostensbelagt udseende, men det er uklart, om dette betyder en ændring i sygdommens naturlige historie. Der er ingen konsensus om passende dosis og varighed af glukokortikoidbehandling . Immunomodulatorer, herunder calcineurinhæmmere og cyclosporin, er blevet forsøgt med blandet succes .
for nylig, Janabe et al. har beskrevet en patient med steroid-refraktær CCS, der udviser en dramatisk klinisk og endoskopisk forbedring med Remicade-terapi . Her, vi rapporterer den fjerde sagsrapport i den engelske litteratur, der beskriver et prototypisk tilfælde af CCS, som med succes blev behandlet med en anti-TNF.
2. Sagsberetning
2.1. Klinisk præsentation
en 76-årig mand blev henvist til akutafdelingen i maj 2016 for signifikant utilsigtet vægttab på cirka 57 kg og tilhørende kronisk nonbloody vandig diarre sygdom i de foregående 18 måneder. Medicinsk historie var bemærkelsesværdig for prostatacancer kurativt behandlet i 2012, gigt, et fjernt forbigående iskæmisk angreb, slidgigt og bilaterale grå stær. I månederne før præsentation for Gastroenterologi var en omfattende medicinsk oparbejdning udført som ambulant negativ for gentagelse af prostatacancer, ny malignitet, autoimmunitet eller et identificerbart malabsorptionssyndrom inklusive cøliaki og bugspytkirtelinsufficiens.
patienten bemærkede også onykolyse i både hans hænder og fødder (Figur 1) efterfulgt af hyperpigmentering af hans hænder (figur 2), såler af hans fødder og ben og mave. Ud over den nonbloody diarre rapporterede patienten en alvorlig ændring i smag, tidlig mæthed, kronisk halsbrand og uspecifik mavesmerter. Han benægtede en historie med feber, hoste, nattesved eller mavesmerter. Der var ingen familiehistorie med gastrointestinal malignitet eller lignende lidelse.
(a)
(b)
(a)
(b)
fysisk undersøgelse viste dyb kakeksi med en vægt på 50,9 kg og en BMI 16,5. Generaliseret sarkopeni blev noteret. Abdomen var scaphoid og ikke-sender uden hepatosplenomegali. Nonscarring alopeci blev set i hovedbunden, dystrofiske negleændringer blev identificeret i begge hænder (Figur 1) og fødder, hudhyperpigmentering blev bemærket primært involverer håndfladerne (figur 2), dorsale aspekter af fingre, ansigt og lemmer samt seksuelt mønster hårtab i maven, lysken og aksillært hår. Ingen cervikal, inguinal eller aksillær lymfadenopati blev identificeret. Resten af den fysiske eksamen var ikke bemærkelsesværdig.
2.2. Undersøgelser
komplet blodtælling var bemærkelsesværdigt for en mild normocytisk anæmi (hæmoglobin 119 g/L (referenceområde, 130-175 g/L) og mild eosinofili på 0, 82 g/L (referenceområde, 0-0, 35 g/L)). Serumalbumin var lavt ved 28 g/L (referenceområde, 35,0–55,0 g/L). Serumelektrolytter blodpladetal, hvidtal, nyre -, lever-og funktionstest, lipase og total protein, serumimmunoglobuliner, CRP og TSH var normale. PSA var ikke detekterbar. Autoantistoffer, herunder antinukleært antistof, antineutrofil cytoplasmatisk antistof og reumatoid faktor (RF) var ikke detekterbare, ligesom serologiske test for HIV, hepatitis, syfilis og Lyme-sygdom. Serumproteinelektroforese udviste en beskeden forhøjelse i kappa-frie lette kæder (23,0 g/L), men et normalt Kappa/lambda-forhold var ikke i overensstemmelse med en monoklonal gammopati. Der var ingen udvidede næringsstofmangler med bly, kobber, sink, B12 eller jern. Fækal elastase, afføringskultur, C. difficile, æg og parasitter og fækale leukocytter var negative. Afføring for okkult blod var positivt.
Abdominal computertomografi (CT) viste omfattende fortykkelse af gastrisk og duodenal slimhindefold (figur 3).
øvre endoskopi viste florid gastrisk og duodenal polypose med fortykkelse af gastriske folder og “tæppelignende” semipedunculerede gastriske og duodenale polypper i området fra 5 mm til 20 mm (figur 4(A) og 4(b)). Histologisk viste duodenale polypper edematøs slimhinde med variabelt udvidede og forgrenede kirtler, foci af gastrisk foveolær metaplasi og stump eller fraværende tarmvilli. Det inflammatoriske celleindhold i lamina propria blev let forøget med fremtrædende eosinofiler.
(a)
(b)
(a)
(b)
hvor nativt overfladeepitel af tarmtype forblev, viste det en mild stigning i intraepiteliale lymfocytter og en lejlighedsvis intraepitelial eosinofil. Der var ingen subepitelial kollagenaflejring. De gastriske polypper var også et kendetegn ved cronkhite-Canada syndrom. De foveolære kirtler var aflange, uregelmæssige og fokalt dilaterede. Lamina propria blev bredt udvidet af ødem med et infiltrat af eosinofiler og mononukleære celler (figur 5(A) og 5(b)). Helicobacter-organismer blev ikke identificeret i gastriske eller duodenale prøver. Inddragelsen af tolvfingertarmen og gastrisk antrum i denne proces udelukkede Menetrier ‘ s sygdom, som typisk er begrænset til gastrisk krop.
(a)
(b)
(a)
(b)
baseret på disse kliniske, endoskopiske og histopatologiske træk blev der stillet en diagnose af Cronkhite-Canada syndrom.
2.3. Resultat og opfølgning
på grund af næsten fuldstændig manglende evne til at tage enteralt indtag fra svær tidlig mæthed og subjektiv global vurdering af svær underernæring blev TPN initieret i forbindelse med et kort forløb af methylprednisolon efterfulgt af et aftagende prednison-regime startende ved 50 mg pr.dag. Der blev også initieret behandling med 75 mg dagligt. Et jejunostomirør blev anbragt under radiologisk vejledning for at give enteral ernæring, og en formel med højt proteinindhold blev brugt til kaloribehov, da patienten ikke var i stand til at indtage mere end et par spiseskefulde ad gangen.
ca.seks uger efter udskrivning udviste patienten i løbet af fortsat ambulant evaluering en forværring af sin diarreale sygdom ledsaget af feber og progressiv mavesmerter. Afføringstest var positiv for C difficile, og oral vancomycin blev initieret med tilfredsstillende klinisk respons. Efter flere kliniske tilbagefald på vancomycin-konisk, blev patienten rådgivet af infektionssygdomme til at fortsætte suppressiv vancomycin 125 mg PO dagligt.
patienten udviklede polyuri, polydipsi og hyperglykæmi, som ikke havde været til stede ved højere steroiddoser flere måneder efter steroidtilspidsning. Insulin blev initieret med reversion til normoglykæmi.
på trods af tilstrækkelig enteral kaloriindtagelse og immunsuppression fortsatte patienten med at opleve progressivt vægttab, manglende trivsel og løbende diarre (C. difficile toksin-negativ). Baseret på en vellykket nylig caserapport blev off-label . Typiske induktions-og vedligeholdelsesinfusioner blev initieret med et regime på 5 mg/kg i uge 0, 2 og 6 efterfulgt af et vedligeholdelsesregime på 5 mg/kg hver 8.uge derefter. Remicade niveau var inden for det accepterede interval i uge 14. I begyndelsen af behandlingen for at forhindre dannelse af antistoffer mod anti-TNF.
patienten havde ikke et øjeblikkeligt initialt respons, og på grund af kvalme blev asathioprin seponeret efter 3 måneder. Der blev påvist en 6-thioguanin på 106 pmol / 8 g 108 RBC i det ikke-terapeutiske område (230-400) og et ikke-detekterbart 6-methylmercaptopurin, som var egnet til kombinationsbehandling med inflikamab. Derfor seponerede man behandlingen med acathioprin.
efter 4 måneder efter induktion begyndte patienten at få neglegenvækst, forbedringer i smag og en beskeden forbedring af diarre og vægt.
otte måneder efter induktionsbehandling blev tarmhygiejnen signifikant forbedret med ca.to dannede bevægelser dagligt. Patienten var i stand til at genoptage at spise og drikke, og vægten var steget med 10 kg. Patienten bemærkede også en forbedret smagssans. Fysisk undersøgelse viste hårvækst på hovedbunden, maven og aksillære og pubic regioner i tillæg med forbedret proksimal negle seng sundhed. Hyperpigmentering blev forbedret globalt(figur 2 (b)). Laboratorieværdier var inden for det normale interval.
gentag øvre endoskopi 9 måneder efter initiering af anti-TNF viste bemærkelsesværdig forbedring i gastrisk distention; der var imidlertid vedvarende polypose og ingen åbenbar patologisk forbedring i inflammatorisk celleinfiltrat.
3. Diskussion
CCS er en sjælden klinisk enhed, der er kendetegnet ved diffus gastrointestinal polypose og unikke ektodermale ændringer af alopeci, hyperpigmentering og negledystrofi. Det er en næsten ensartet progressiv sygdom. Derudover er den 5-årige dødelighed estimeret så høj som 55%. Ved gennemgang af den engelske litteratur er der 59 tilfælde af CCS behandlet med prednison med et klart respons defineret ved klinisk forbedring af symptomer på malabsorption eller endoskopisk forbedring defineret primært ved polyp regression.
inklusive vores eget tilfælde er 17% af CCS-tilfælde identificeret som kortikosteroidresistente. Asathioprin har vist nytte til at opretholde remission af sygdom hos 5 patienter med en median remissionsperiode på 4,5 år . Andre rapporterede vellykkede behandlinger for CCS inkluderer calcineurinhæmmere, cyclosporin og TNF-antagonister. Anti-TNF-behandling er rapporteret i tre tilfælde med klinisk respons dikteret af symptomforbedring og vægtøgning samt polyp-regression hos 2 af disse patienter .
her rapporterer vi en fjerde CCS-sag, der delvist reagerer på anti-TNF-terapi. Dette er også det første tilfælde af CCS rapporteret i Canada . Anti-TNF-behandling var forbundet med klinisk forbedring i vægt, appetit, smag, alopeci og ektodermale ændringer. Regression af polypose er ikke forekommet, i modsætning til et tidligere rapporteret tilfælde .
der har hidtil ikke været tegn på gastrointestinal eller kolorektal cancer. Hyppig endoskopisk overvågning fortsættes givet høje frekvenser af samtidig kolorektal og gastrisk kræft rapporteret i denne patientpopulation.
yderligere prospektive undersøgelser er nødvendige for at vurdere effektiviteten af steroidbesparende behandling i betragtning af den overlegne bivirkningsprofil af disse midler sammenlignet med højdosis glukokortikoidbehandling.
4. Konklusion
sammenfattende præsenterer vi et prototypisk tilfælde af CCS med markant klinisk respons og delvis endoskopisk respons efter behandling med aggressiv enteral ernæring og kombinationsbehandling.
samtykke
patienten har givet skriftligt informeret samtykke til, at hans sag skal rapporteres.
interessekonflikter
forfatterne erklærer, at de ikke har nogen interessekonflikter.
forfatteres Bidrag
Dr. J. Kelly leverede den patologiske gennemgang af papiret. Dr. S. A. Taylor og Dr. D. E. Loomes bidrog til indholdet og redigeringen af manuskriptet.