Membranreceptormutationer
i Laron-dværgisme blev der foreslået en receptor-eller postreceptordefekt, fordi væksthormonniveauerne var høje, insulinlignende vækstfaktor (IGF) niveauer var lave, og patienter reagerede ikke på væksthormonbehandling. I overensstemmelse med denne forudsigelse er punktmutationer efterfølgende blevet identificeret i GH-receptoren.132.133 sådan hormonresistens er karakteristisk for mange receptormutationer,134 skønt ændringer i signalveje kan resultere i en lignende fænotype (f.eks. pseudohypoparathyreoidisme).
mutationer i insulinreceptoren er blevet karakteriseret i udstrakt grad hos patienter med svær insulinresistens. Flere missense-og nonsensmutationer er blevet beskrevet i forskellige regioner af receptoren, hvilket forårsager forskellige insulinresistensfænotyper, såsom leprechaunisme, Rabson-Mendenhall-syndrom og type A-insulinresistens.82.135 mekanismerne for insulinreceptorinaktivering og deres forhold til ovennævnte syndromer og andre er opsummeret i kapitel 33.
den Røntgenforbundne form af vasopressinresistens er blevet tilskrevet mutationer i vasopressin 2 (V2) receptorgenet på den lange arm af kromosom.136-138 der er mange forskellige vasopressinreceptormutationer, der afspejler allel heterogenitet.25.139 en lignende fænotype (nefrogen diabetes insipidus) kan være forårsaget af recessive eller dominerende mutationer i akvaporin 2 (AKP2) genet,140,141 giver et eksempel på nonallel heterogenitet.
i løbet af det sidste årti er mutationer blevet defineret i de fleste peptidhormonreceptorer. For det meste er fænotyperne forudsigelige baseret på den kendte funktion af hormonvejen. Flere undtagelser berettiger dog vægt. For eksempel ændrer nogle GnRH-receptormutationer kun delvist dens funktion.142 følgelig kan patienter udvise et LH-respons på farmakologiske doser af eksogen GnRH, hvorimod de ikke reagerer normalt på lavere niveauer af endogen GnRH. Disse patienter har normalt idiopatisk hypogonadisme. GHRHR-mutationer forårsager alvorlig GH-mangel, selvom andre frigivelsesfaktorer teoretisk kan kompensere for defekten.143
blandt de vigtigste afsløringer er konstateringen af, at en delmængde af mutationer i GPCR ‘ er kan forårsage konstitutiv aktivering af receptorfunktion, mens andre mutationer forårsager tab af funktion. Dette fænomen blev først genkendt i adrenerge receptorer, hvor visse mutationer i det sjette transmembrandomæne viste sig at forårsage konstitutiv aktivering af cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP) signalering i fravær af tilsat ligand.144 mutationernes evne til at aktivere GPCR ‘ er har haft en enorm indflydelse inden for endokrinologi. Baseret på ideen om, at aktiverende mutationer af en GPCR kunne efterligne virkningerne af hormonoverskud, er fænotyper til aktiverende mutationer blevet identificeret, for eksempel i TSHR,83 LH-receptoren (LHR),38 PTH-receptoren (PTH),145 og calcium-sensing-receptoren (CASR).146
konstitutivt aktive mutationer i TSHR er karakteristiske for denne klasse af mutationer. De aktiverende mutationer i TSHR blev først identificeret i autonomt fungerende skjoldbruskkirtelknuder.83 i dette tilfælde forekommer somatiske mutationer i skjoldbruskkirtlen follikulær celle, men er ikke til stede i kimlinjen. Disse mutationer forårsager en stigning i basal produktion af cAMP af receptoren, hvilket indikerer, at den parres til Gsa i fravær af TSH. Fordi TSHR medierer skjoldbruskkirtelcellevækst såvel som funktion, fører den mutante receptor til klonal ekspansion af celler, der huser mutationen, hvilket i sidste ende resulterer i en klinisk tilsyneladende “varm” knude. Ud over somatiske mutationer kan aktivering af TSHR-mutationer også forekomme som de novo kimlinjemutationer, der forårsager medfødt hyperthyreoidisme.147.148 eller, de kan overføres som en autosomal-dominerende lidelse, ikke-autoimmun autosomal-dominerende hyperthyreoidisme, da en mutation i en allel er tilstrækkelig til at forårsage hyperfunktion.28 placeringen af disse aktiverende mutationer afgrænser rester i TSHR, der spiller en kritisk rolle i G-proteinkobling, enten fordi de er involveret direkte, eller mere sandsynligt, fordi de spiller en strukturel rolle i at opretholde receptoren i en inaktiv tilstand.149 Homosygøse inaktiverende mutationer i TSHR forårsager resistens over for TSH.150.151 hos disse patienter omfatter fænotypen et bredt spektrum, der spænder fra isoleret TSH-forhøjelse til svær hypothyreoidisme, og der er en klar sammenhæng mellem genotype og fænotype. Nogle af mutationerne inaktiverer receptoren kun delvist, mens andre fuldstændigt eliminerer dens funktion (Se kapitel 93).
aktivering af mutationer i LHR forårsager familiær mandlig begrænset ældre pubertet.38 den autonome funktion af LHR inducerer testosteronproduktion i fravær af LH (præpubertalt), hvilket forårsager virilisering hos drenge. Interessant nok udviser kvinder med mutationerne ingen fænotypiske abnormiteter, formodentlig fordi autonom funktion af LHR i æggestokken ikke ændrer steroidogenese signifikant, da receptoren kun udtrykkes som follikler modne og normalt udsættes for høje niveauer af LH. Af denne grund udviser stamtavler med LHR-mutationer et autosomalt dominerende transmissionsmønster, men kun mænd påvirkes. Analoge mutationer i FSH-receptoren (FSHR) ser ud til at være sjældne,152 eller måske ikke forårsage en fænotype, der let genkendes. Homosygiske inaktiverende mutationer i LHR forårsager Leydig cellehypoplasi og pseudohermaphroditism hos mænd153,154 og primær amenorrhea hos kvinder.155 Homosygøse inaktiverende mutationer i FSHR forårsager primær ovariesvigt hos kvinder156 og nedsat spermatogenese hos mænd.156 Recessive mutationer i den G–proteinkoblede receptor 54 (GPR54) forårsager ikke-syndrom hypogonadisme eller forsinket pubertet.157,158
kloning af en GPCR, der binder calcium, den calciumfølende receptor (CASR), gav uventet indsigt i mekanismerne for calciumsignalering.159 identifikationen af denne receptor førte til et molekylært grundlag for familiær hypokalciurisk hypercalcæmi (FHH), som er forårsaget af inaktiverende mutationer,160 såvel som en af de familiære årsager til hypoparathyreoidisme.146 de heterosygøse inaktiverende mutationer forårsager calciumresistens, hvilket resulterer i øget PTH og et nyt sætpunkt for calciumfeedback. På den anden side efterligner aktiverende mutationer af calciumreceptoren virkningerne af calcium, hvilket fører til undertrykkelse af PTH og lave calciumniveauer. Aktiverende mutationer i PTHR forårsager alvorlige skeletabnormiteter (Jansens metafyseale chondrodysplasi) såvel som hypercalcæmi, fordi autonom funktion af receptoren er til stede fra tidlig udvikling.145