Membranrezeptormutationen
Bei Laron-Zwergwuchs wurde ein Rezeptor- oder Postrezeptordefekt vorgeschlagen, weil die Wachstumshormonspiegel hoch waren, die insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGF) niedrig waren und die Patienten nicht auf eine Wachstumshormontherapie ansprachen. In Übereinstimmung mit dieser Vorhersage wurden anschließend Punktmutationen im GH-Rezeptor identifiziert.132,133 Eine solche Hormonresistenz ist charakteristisch für viele Rezeptormutationen,134 obwohl Veränderungen der Signalwege zu einem ähnlichen Phänotyp führen können (z. B. Pseudohypoparathyreoidismus).
Mutationen im Insulinrezeptor wurden bei Patienten mit schwerer Insulinresistenz umfassend charakterisiert. In verschiedenen Regionen des Rezeptors wurden multiple Missense- und Nonsense-Mutationen beschrieben, die unterschiedliche Insulinresistenzphänotypen wie Leprechaunismus, Rabson-Mendenhall-Syndrom und Insulinresistenz vom Typ A verursachen.82,135 Die Mechanismen der Inaktivierung von Insulinrezeptoren und ihre Beziehung zu den oben genannten Syndromen und anderen sind in Kapitel 33 zusammengefasst.
Die X-verknüpfte Form der Vasopressin-Resistenz wurde Mutationen im Vasopressin 2 (V2) -Rezeptorgen auf dem langen Arm des X-Chromosoms zugeschrieben.136-138 Es gibt viele verschiedene Vasopressin-Rezeptor-Mutationen, die allelische Heterogenität widerspiegeln.25,139 Ein ähnlicher Phänotyp (nephrogener Diabetes insipidus) kann durch rezessive oder dominante Mutationen im Aquaporin 2 (AQP2) -Gen verursacht werden,140,141 ein Beispiel für nichtallelische Heterogenität.
Während des letzten Jahrzehnts wurden Mutationen in den meisten Peptidhormonrezeptoren definiert. Zum größten Teil sind die Phänotypen basierend auf der bekannten Funktion des Hormonwegs vorhersehbar. Mehrere Ausnahmen rechtfertigen Betonung, jedoch. Zum Beispiel verändern einige GnRH-Rezeptormutationen ihre Funktion nur teilweise.142 Folglich können Patienten eine LH-Reaktion auf pharmakologische Dosen von exogenem GnRH zeigen, während sie normalerweise nicht auf niedrigere endogene GnRH-Spiegel ansprechen. Diese Patienten weisen normalerweise einen idiopathischen Hypogonadismus auf. GHRHR-Mutationen verursachen einen schweren GH-Mangel, obwohl andere freisetzende Faktoren theoretisch den Defekt kompensieren könnten.143
Zu den wichtigsten Enthüllungen gehört die Feststellung, dass eine Teilmenge von Mutationen in GPCR eine konstitutive Aktivierung der Rezeptorfunktion verursachen kann, während andere Mutationen einen Funktionsverlust verursachen. Dieses Phänomen wurde zuerst an adrenergen Rezeptoren erkannt, bei denen festgestellt wurde, dass bestimmte Mutationen in der sechsten Transmembrandomäne eine konstitutive Aktivierung der cyclischen Adenosinmonophosphat (cAMP) -Signalisierung in Abwesenheit eines zusätzlichen Liganden verursachen.144 Die Fähigkeit von Mutationen, GPCR zu aktivieren, hat auf dem Gebiet der Endokrinologie enorme Auswirkungen gehabt. Basierend auf der Idee, dass aktivierende Mutationen eines GPCR die Auswirkungen eines Hormonüberschusses nachahmen könnten, wurden Phänotypen zur Aktivierung von Mutationen identifiziert, beispielsweise im TSHR,83 im LH-Rezeptor (LHR),38 im PTH-Rezeptor (PTH),145 und im Calcium-Sensing-Rezeptor (CASR).146
Konstitutiv aktive Mutationen im TSHR sind charakteristisch für diese Mutationsklasse. Die aktivierenden Mutationen im TSHR wurden zuerst in autonom funktionierenden Schilddrüsenknoten identifiziert.83 In diesem Fall treten somatische Mutationen in der Schilddrüsenfollikelzelle auf, sind jedoch in der Keimbahn nicht vorhanden. Diese Mutationen verursachen eine Zunahme der basalen Produktion von cAMP durch den Rezeptor, was darauf hinweist, dass es in Abwesenheit von TSH an Gsa gekoppelt ist. Da das TSHR sowohl das Wachstum als auch die Funktion der Schilddrüsenzellen vermittelt, führt der mutierte Rezeptor zur klonalen Expansion von Zellen, die die Mutation beherbergen, was letztendlich zu einem klinisch offensichtlichen „heißen“ Knoten führt. Zusätzlich zu somatischen Mutationen können aktivierende TSHR-Mutationen auch als De-novo-Keimbahnmutationen auftreten, die eine angeborene Hyperthyreose verursachen.147,148 Oder sie können als autosomal-dominante Störung, nicht-autoimmune autosomal-dominante Hyperthyreose übertragen werden, da eine Mutation in einem Allel ausreicht, um eine Überfunktion zu verursachen.28 Die Orte dieser aktivierenden Mutationen beschreiben Reste im TSHR, die eine entscheidende Rolle bei der G-Protein-Kopplung spielen, entweder weil sie direkt beteiligt sind oder wahrscheinlicher, weil sie eine strukturelle Rolle bei der Aufrechterhaltung des Rezeptors in einem inaktiven Zustand spielen.149 Homozygote inaktivierende Mutationen im TSHR verursachen eine Resistenz gegen TSH.150.151 Bei diesen Patienten umfasst der Phänotyp ein breites Spektrum, das von isolierter TSH-Erhöhung bis zu schwerer Hypothyreose reicht, und es besteht eine klare Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp. Einige der Mutationen inaktivieren den Rezeptor nur teilweise, während andere seine Funktion vollständig eliminieren (siehe Kapitel 93).
Aktivierende Mutationen in der LHR verursachen familiäre männlich-begrenzte frühreife Pubertät.38 Die autonome Funktion der LHR induziert die Testosteronproduktion in Abwesenheit von LH (präpubertär), was bei Jungen zu einer Virilisierung führt. Interessanterweise zeigen Frauen mit den Mutationen keine phänotypischen Anomalien, vermutlich weil die autonome Funktion der LHR im Eierstock die Steroidogenese nicht signifikant verändert, da der Rezeptor nur exprimiert wird, wenn die Follikel reifen und normalerweise hohen LH-Spiegeln ausgesetzt sind. Aus diesem Grund weisen Stammbäume mit LHR-Mutationen ein autosomal-dominantes Übertragungsmuster auf, aber nur Männer sind betroffen. Analoge Mutationen im FSH-Rezeptor (FSHR) scheinen selten zu sein,152 oder verursachen möglicherweise keinen leicht erkennbaren Phänotyp. Homozygote inaktivierende Mutationen in der LHR verursachen Leydig-Zellhypoplasie und Pseudohermaphroditismus bei Männchen153,154 und primäre Amenorrhoe bei Frauen.155 Homozygote inaktivierende Mutationen im FSHR verursachen primäres Ovarialversagen bei frauen156 und beeinträchtigte Spermatogenese bei Männern.156 Rezessive Mutationen im G–Protein-gekoppelten Rezeptor 54 (GPR54) verursachen nonsyndromischen Hypogonadismus oder verzögerte Pubertät.157,158
Die Klonierung eines GPCR, der Calcium bindet, des Calcium-Sensing-Rezeptors (CASR), lieferte unerwartete Einblicke in die Mechanismen der Calciumsignalisierung.159 Die Identifizierung dieses Rezeptors führte zu einer molekularen Grundlage für die familiäre hypokalziurische Hyperkalzämie (FHH), die durch inaktivierende Mutationen verursacht wird160, sowie zu einer der familiären Ursachen des Hypoparathyreoidismus.146 Die heterozygoten inaktivierenden Mutationen verursachen eine Calciumresistenz, was zu einem erhöhten PTH und einem neuen Sollwert für die Calciumrückkopplung führt. Auf der anderen Seite imitieren aktivierende Mutationen des Calciumrezeptors die Wirkung von Calcium, was zu einer Unterdrückung von PTH und niedrigen Calciumspiegeln führt. Aktivierende Mutationen im PTHR verursachen schwere Skelettanomalien (Jansens metaphysäre Chondrodysplasie) sowie Hyperkalzämie, da eine autonome Funktion des Rezeptors bereits in der frühen Entwicklung vorhanden ist.145