Las respuestas heterogéneas a la misma terapia entre pacientes individuales son comunes tanto en la investigación biomédica como en la atención al paciente. A pesar de ser considerado por muchos como el pináculo de la jerarquía de la medicina basada en la evidencia, los ensayos clínicos aleatorizados de grupos paralelos proporcionan una ayuda limitada con este dilema de rutina. Por lo tanto, los médicos que siguen las pautas de tratamiento basadas en la evidencia a menudo se dejan a su suerte para abordar la heterogeneidad tanto en la eficacia del tratamiento como en los efectos secundarios. Los médicos tienen que hacer sus mejores conjeturas sobre la respuesta probable de un paciente en función de la respuesta promedio de los participantes en los ensayos clínicos. Esta extrapolación no es personalizada, precisa ni basada en datos .
En esencia, la medicina de precisión busca soluciones a tales desafíos. Se han desarrollado diseños de ensayos personalizados, también conocidos como ensayos N-of-1, para abordar este problema fundamental, pero aún no forman parte del arsenal de la medicina de precisión. En la actualidad, estos diseños rara vez se utilizan en la práctica clínica, en la génesis de la evidencia o en la formación de guías. En este comentario, articulamos la justificación para un uso más amplio de estos métodos para el manejo de pacientes con enfermedades crónicas y problemas de comportamiento; ofrecemos observaciones sobre por qué este enfoque fracasó, pero ahora es oportuno; y sugiera una hoja de ruta de prioridades de acción para lograr la visión de la medicina de precisión para identificar los mejores tratamientos para cada paciente.
¿Qué son los ensayos N-de-1?
Los ensayos N-of-1 pertenecen a una familia de diseños de ensayos clínicos de un solo sujeto que tienen como objetivo determinar cómo responde un paciente a varios regímenes de tratamiento (incluida la dosis). La forma más común de ensayos N-de-1 utiliza un diseño de cruce múltiple; las exposiciones múltiples a tratamientos reversibles se administran en un orden aleatorio, y la respuesta del paciente a cada tratamiento se puede comparar con cada una de sus otras respuestas. En otras palabras, los períodos de exposición al tratamiento son aleatorizados, en lugar de los pacientes . De manera similar a los ensayos de grupos paralelos, estos ensayos pueden estar enmascarados o enmascarados, tener una asignación aleatoria de intervenciones, tener múltiples comparadores activos e incluir un placebo o un comparador de atención habitual. La realización de ensayos N-of-1 también incluye una evaluación rigurosa de los resultados del tratamiento y los efectos adversos, hipótesis a priori y análisis estadísticos. Esto permite a los pacientes y a sus médicos determinar los beneficios y daños relativos de los posibles tratamientos que les importan . Este enfoque difiere del enfoque típico adoptado por los médicos para determinar el tratamiento óptimo para sus pacientes. En contraste con el método objetivo y regimentado de los ensayos N-of-1, los «ensayos de terapias» suelen ser informales, emplean un solo tratamiento a la vez, evalúan la respuesta de manera informal y determinan qué tratamiento es «exitoso».
Los ensayos N-of-1 se indican solo cuando se cumplen ciertas condiciones (Tabla 1). Debido al diseño de cruce múltiple, los ensayos N-of-1 generalmente no se pueden usar para afecciones agudas o enfermedades rápidamente progresivas. En cambio, los ensayos N-of-1 son más aplicables a afecciones crónicas que tienen marcadores medibles de efectividad del tratamiento o efectos adversos, por ej., síntomas o biomarcadores . El tratamiento evaluado en ensayos N-of-1 idealmente debe tener un inicio de acción rápido, así como un período de lavado corto para garantizar pocos efectos remanentes cuando se pruebe un tratamiento nuevo .
Estos ensayos aportan el mayor valor a la atención centrada en el paciente cuando existe una incertidumbre sustancial en torno a la eficacia comparativa y los efectos adversos en las múltiples opciones de tratamiento para un paciente individual . Aunque una fuente de incertidumbre es la heterogeneidad de los efectos del tratamiento, la incertidumbre también puede ser el resultado de la falta de ensayos clínicos relevantes de grupos paralelos, pruebas contradictorias o una capacidad de generalización limitada para el paciente en cuestión. Además, los ensayos N-of-1 pueden ser útiles cuando una nueva terapia demuestra beneficios marginales sobre los tratamientos existentes, pero con probables compensaciones basadas en el costo o en varios efectos secundarios.
Los ensayos personalizados han dado lugar a cambios informados en el tratamiento, al cese del tratamiento o a la confirmación de la eficacia del tratamiento original . Por ejemplo, en un estudio de 71 ensayos N-of-1 para pacientes con dolor crónico, 46 pacientes (65 por ciento) decidieron cambiar sus analgésicos en función de los resultados . En los últimos 30 años, más de 2.000 pacientes han participado en ensayos N-of-1 publicados, y menos del 10 por ciento de los participantes eligieron tratamientos incompatibles con los resultados.
A pesar de la promesa temprana, los esfuerzos para implementar ensayos de N-of-1 han flaqueado. Hasta la fecha, los ensayos personalizados se han llevado a cabo en gran medida en entornos académicos o a través de investigaciones clínicas financiadas con subvenciones. Aparte de los focos aislados de actividad, estos ensayos se llevan a cabo con poca frecuencia y están lejos de la práctica habitual en medicina clínica. Por ejemplo, el método no se ha incluido ampliamente en el plan de estudios de medicina basada en la evidencia y sigue siendo desconocido para muchos. Otra razón por la que los ensayos N-of-1 no se han adoptado ampliamente puede ser que no son lo suficientemente atractivos para los pacientes o los médicos como para justificar el costo y el esfuerzo necesarios para diseñarlos e implementarlos. Además, la metodología y los casos de uso de los ensayos N-of-1 a menudo se malinterpretan o se implementan incorrectamente. Estos factores socavan el impulso para incorporar este enfoque más ampliamente en la atención clínica estándar para mejorar la calidad, los resultados y la prestación de atención centrada en el paciente.
Renovado impulso en la Era de la Medicina de Precisión
Durante la última década, el movimiento hacia la medicina de precisión y la atención médica centrada en el paciente ha renovado el entusiasmo por los ensayos N-of-1. Los avances en los registros médicos electrónicos y la tecnología de salud móvil mejoran aún más la base tecnológica para incorporar enfoques más rigurosos para evaluar los resultados del tratamiento y optimizar los planes de tratamiento para cada paciente . Los expertos sugieren cada vez más que la atención médica de precisión se puede lograr a escala aprovechando la tecnología de la información, creando perfiles de pacientes definidos y aplicando estrategias de «personalización masiva». Estas estrategias se utilizan ampliamente en los sectores empresariales para conectar mejor los productos con las necesidades específicas de los clientes. Ofrecer opciones para implementar ensayos personalizados en los puntos de atención con un mínimo esfuerzo adicional permitiría a los pacientes y médicos diseñar e implementar sus propios ensayos más rápidamente. Desde el punto de vista del sistema de atención médica, proporcionar una atención más personalizada y precisa centrada en el paciente ofrece el potencial de mejorar simultáneamente la calidad de la atención, reducir las ineficiencias y promover el aprendizaje continuo hacia una atención de alto valor.
Prioridades de acción para ampliar el Papel de los Ensayos Personalizados
Para ampliar el papel de los ensayos personalizados e integrarlos de manera más adecuada en nuestras herramientas de génesis de pruebas, proponemos cuatro prioridades de acción para el campo (consulte la Tabla 2).
En primer lugar, defina sistemáticamente áreas clínicas de alto impacto y alta demanda para ensayos personalizados. Aunque se han sugerido varias áreas basadas en la experiencia pasada, no ha habido un escaneo sistemático para identificar una lista completa de casos de uso clínico. Las áreas clínicas que podrían beneficiarse más de los ensayos N-de-1 probablemente involucran el manejo de trastornos o síntomas de alta carga, alta prevalencia y alto costo, como dolor crónico, diabetes, artritis, depresión, obesidad, tabaquismo, demencia, hipotiroidismo leve, hipertensión, uso de medicamentos genéricos versus uso de medicamentos de nombre comercial, asma, hiperlipidemia e insomnio.
En segundo lugar, cree plataformas y recursos de implementación de prueba personalizados. Actualmente, hay pocos recursos y herramientas de software designadas para realizar, administrar y analizar ensayos personalizados. Para los médicos interesados en integrar ensayos N-of-1 en su práctica clínica, es necesario desarrollar una plataforma de ensayos personalizada que permita a los usuarios personalizar los diseños de los ensayos de acuerdo con el caso de uso. Un servicio compartido que ofrezca prototipos de prueba personalizados, utilice una farmacia dedicada y facilite la recopilación y el análisis de datos podría reducir mejor las barreras logísticas y de costos para una implementación generalizada. Con el tiempo, dicha infraestructura puede fomentar el desarrollo de servicios de apoyo exitosos y aplicaciones de salud móviles que facilitan los ensayos de N-of-1 y reducen las barreras técnicas y los costos de implementación.
En tercer lugar, formar colaboraciones entre múltiples partes interesadas para informar sobre las mejores prácticas y políticas. Aunque los métodos de ensayo personalizados son algo maduros desde el punto de vista de la investigación, la integración en la práctica clínica requiere un trabajo adicional sustancial. Una mejor comprensión de las circunstancias en las que los pacientes estarían interesados en ensayos personalizados también fomentará una mejor comprensión de las áreas de alto impacto . Cuestiones como las mejores prácticas en materia de consentimiento, protección de la privacidad y portabilidad de datos siguen sin resolverse. Además, las organizaciones de prestación de atención médica también estarán interesadas en cuestiones de costo, responsabilidad, informes de calidad y mecanismos de reembolso. El panorama político y empresarial sigue abierto. Incluso para aquellos que desean acelerar la adopción de ensayos personalizados para mejorar la atención, es necesaria una alianza estratégica que permita la participación de diversas partes interesadas, especialmente las de los pacientes, para sentar las bases.
En cuarto lugar, necesitamos construir un banco de datos de fenotipos abierto, transparente y profundo, donde se puedan depositar los datos de los ensayos N-de-1. La agrupación cuantitativa de ensayos de N-de-1 podría proporcionar interesantes perspectivas de eficacia comparativa en un enfoque que es más eficiente que los ensayos controlados aleatorios convencionales entre grupos. Los científicos podrían derivar fenotipos empíricamente de los datos de los ensayos N-of-1 y comprender mejor la singularidad de los respondedores a la terapia frente a los no respondedores. Las respuestas terapéuticas fuera del objetivo también podrían extraerse en esta base de datos, porque la respuesta única de un paciente a varios períodos de exposición a la terapia estaría disponible.
Conclusión
Con un enfoque en determinar la terapia correcta que optimiza los resultados y los valores significativos para cada paciente individual, los ensayos personalizados pueden ayudar a los pacientes y a los médicos a tomar decisiones basadas en información de alta integridad y basada en evidencia que es relevante para el paciente único y específico, el que se encuentra frente al médico en este momento. En esta era de enormes avances en tecnología, es fundamental energizar nuestra inversión para proporcionar la atención adecuada, en el momento adecuado, al paciente adecuado. A pesar del creciente interés en el uso de ensayos N-of-1 para guiar la gestión de la atención, se necesita más trabajo para involucrar a las partes interesadas de todo el ecosistema de atención de la salud para informar los casos de uso y la propuesta de valor para ensayos personalizados. La inclusión de pacientes, proveedores de atención primaria, aseguradoras, agencias gubernamentales y la industria tiene que co-ocurrir al diseñar, evaluar e incorporar ensayos personalizados en el servicio de atención clínica, en nuestra base de evidencia y en el movimiento de medicina de precisión.
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Los trastornos de alta carga, alta prevalencia y alto costo podrían beneficiarse más de los resultados de los ensayos N-of-1, lo que llevaría a una atención más efectiva y eficiente: https://doi.org/10.31478/201812d # NAMPerspectives
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La implementación de ensayos N-of-1 para proporcionar información sobre las necesidades de pacientes específicos podría contribuir a la medicina de precisión, pero requiere el compromiso de las partes interesadas interdisciplinarias: https://doi.org/10.31478/201812d #NAMPerspectives
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