Membraanireseptorimutaatiot
Laronin lyhytkasvuisuudessa ehdotettiin reseptorin tai jälkiseptorin vajausta, koska kasvuhormonitasot olivat korkeat, insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF) tasot matalat eivätkä potilaat saaneet vastetta kasvuhormonihoidolle. Tämän ennusteen mukaisesti GH-reseptorissa on myöhemmin havaittu pistemutaatioita.132,133 tällainen hormoniresistenssi on ominaista monille reseptorimutaatioille, 134 vaikka signalointireittien muutokset voivat johtaa samanlaiseen fenotyyppiin (esim.pseudohypoparatyroidismi).
insuliinireseptorin mutaatioita on todettu laajalti potilailla, joilla on vaikea insuliiniresistenssi. Reseptorin eri alueilla on kuvattu useita missense-ja nonsense-mutaatioita, jotka aiheuttavat erilaisia insuliiniresistenssifenotyyppejä, kuten leprechaunismia, Rabson-Mendenhallin oireyhtymää ja A-tyypin insuliiniresistenssiä.82 135 insuliinireseptorin inaktivaation mekanismit ja niiden suhde edellä mainittuihin oireyhtymiin ja muihin oireyhtymiin on esitetty lyhyesti luvussa 33.
vasopressiiniresistenssin X-linkittyneen muodon on katsottu johtuvan mutaatioista vasopressiini 2 (V2) – reseptorigeenissä X-kromosomin pitkässä haarassa.136-138 on olemassa monia erilaisia vasopressiinireseptorimutaatioita, jotka heijastavat alleelista heterogeenisuutta.25,139 samanlainen fenotyyppi (nefrogeeninen diabetes insipidus) voi johtua resessiivisestä tai dominoivasta mutaatiosta akvaporin 2 (AQP2) – geenissä,140,141, joka tarjoaa esimerkin ei-alleelisesta heterogeenisyydestä.
viimeisen vuosikymmenen aikana useimmissa peptidihormonireseptoreissa on määritelty mutaatioita. Fenotyypit ovat suurimmaksi osaksi ennustettavissa hormonireitin tunnetun toiminnan perusteella. Useita poikkeuksia on kuitenkin syytä korostaa. Esimerkiksi jotkin GnRH-reseptorimutaatiot muuttavat sen toimintaa vain osittain.Eksogeenisen GnRH: n farmakologiset annokset voivat näin ollen aikaansaada LH-vasteen potilailla, kun taas endogeenisen GnRH: n alhaisemmat pitoisuudet eivät tehoa normaalisti. Näillä potilailla esiintyy yleensä idiopaattista hypogonadismia. GHRHR-mutaatiot aiheuttavat vakavan GH-puutoksen, vaikka muut vapauttavat tekijät teoriassa saattaisivat kompensoida vian.143
tärkeimpiä paljastuksia on havainto, että Gpcr-reseptoreissa olevien mutaatioiden alajoukko voi aiheuttaa reseptoritoiminnan konstitutiivista aktivoitumista, kun taas muut mutaatiot aiheuttavat toiminnan heikkenemistä. Tämä ilmiö tunnistettiin ensimmäisen kerran adrenergisissa reseptoreissa, joissa eräiden kuudennen transmembraanidomeenin mutaatioiden havaittiin aiheuttavan syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) signaloinnin konstitutiivista aktivoitumista ilman lisättyä ligandia.144 mutaatioiden kyvyllä aktivoida GPCRs: ää on ollut valtava vaikutus endokrinologian alalla. Sen ajatuksen pohjalta, että gpcr: n aktivoivat mutaatiot voisivat jäljitellä hormoniylimäärän vaikutuksia, mutaatioita aktivoivia fenotyyppejä on tunnistettu esimerkiksi tshr: ssä, 83: ssa LH-reseptorissa (LHR), 38: ssa PTH-reseptorissa (PTH), 145: ssä ja kalsiumia aistivassa reseptorissa (CASR).146
Tshr: n perustuslaillisesti aktiiviset mutaatiot ovat tyypillisiä tälle mutaatioryhmälle. TSHR: n aktivoivat mutaatiot havaittiin ensin autonomisesti toimivissa kilpirauhasen kyhmyissä.83 tässä tapauksessa somaattisia mutaatioita esiintyy kilpirauhasen follikulaarisolussa, mutta niitä ei esiinny itulinjassa. Nämä mutaatiot aiheuttavat reseptorin cAMP: n tyvituotannon lisääntymistä, mikä viittaa siihen, että se pariutuu Gsa: han TSH: n puuttuessa. Koska tshr välittää kilpirauhassolujen kasvua sekä toimintaa, mutanttireseptori johtaa mutaatiota hautovien solujen klooniseen laajenemiseen, mikä johtaa lopulta kliinisesti ilmeiseen ”kuumaan” kyhmyyn. Somaattisten mutaatioiden lisäksi aktivoivia TSHR-mutaatioita voi esiintyä myös synnynnäistä kilpirauhasen liikatoimintaa aiheuttavina de novo-bakteerilinjan mutaatioina.147,148 tai, ne voivat tarttua autosomissa dominoivana häiriönä, ei-autoimmuunina autosomissa dominoivana kilpirauhasen liikatoimintana, koska yhden alleelin mutaatio riittää aiheuttamaan liikatoiminnan.28 näiden aktivoivien mutaatioiden sijainnit määrittelevät tshr: ssä jäämiä, joilla on kriittinen rooli G-proteiinikytkennässä joko siksi, että ne osallistuvat suoraan tai todennäköisemmin siksi, että niillä on rakenteellinen rooli reseptorin ylläpitämisessä inaktiivisessa tilassa.149 TSHR: n homotsygoottiset inaktivoivat mutaatiot aiheuttavat resistenssiä TSH: lle.150 151 näillä potilailla fenotyyppi käsittää laajan kirjon, joka vaihtelee yksittäisestä TSH-noususta vaikeaan kilpirauhasen vajaatoimintaan, ja genotyypin ja fenotyypin välillä on selvä korrelaatio. Osa mutaatioista inaktivoi reseptorin vain osittain, kun taas toiset poistavat sen toiminnan kokonaan (katso luku 93).
LHR: n aktivoivat mutaatiot aiheuttavat familiaalisen miehen rajoitetun varhaiskypsän murrosiän.38 LHR: n autonominen toiminta indusoi testosteronin tuotantoa LH: n puuttuessa (prepubertaalisesti) aiheuttaen virilisaatiota pojilla. Mielenkiintoista on, että naisilla, joilla on mutaatiot, ei ole fenotyyppisiä poikkeavuuksia, oletettavasti siksi, että LHR: n autonominen toiminta munasarjoissa ei merkittävästi muuta steroidogeneesiä, koska reseptori ilmenee vain munarakkuloiden kypsyessä ja altistuvat normaalisti korkeille LH-pitoisuuksille. Tästä syystä sukutauluissa, joissa on LHR-mutaatioita, esiintyy autosomissa vallitseva transmissio, mutta se vaikuttaa vain uroksiin. Analogiset mutaatiot FSH-reseptorissa (FSHR) näyttävät olevan harvinaisia,152 tai ehkä eivät aiheuta helposti tunnistettavaa fenotyyppiä. Homotsygoottiset inaktivoivat mutaatiot LHR: ssä aiheuttavat Leydigin soluhypoplasiaa ja pseudohermafroditismia males153-ja 154-potilailla sekä primaarista amenorreaa naisilla.155 homotsygoottista INAKTIVOIVAA mutaatiota FSHR: ssä aiheuttavat primaarisen munasarjojen vajaatoiminnan female 156: lla ja spermatogeneesin heikentymisen miehillä.156 resessiivistä mutaatiota g-proteiinikytkennäisessä reseptorissa 54 (GPR54) aiheuttavat ei-syndromista hypogonadismia tai viivästynyttä murrosikää.157,158
kalsiumia sitovan gpcr: n, kalsiumia aistivan reseptorin (casr) Kloonaus antoi odottamatonta tietoa kalsiumsignaloinnin mekanismeista.159 tämän reseptorin tunnistaminen johti molekyylipohjaiseen familiaaliseen hypokalsiuuriseen hyperkalsemiaan (FHH), joka johtuu inaktivoivista mutaatioista,160 sekä yksi hypoparatyroidismin familiaalisista syistä.146 heterotsygoottiset inaktivoivat mutaatiot aiheuttavat kalsiumresistenssiä, mikä johtaa lisääntyneeseen PTH: hon ja uuteen asetuspisteeseen kalsiumin takaisinkytkennälle. Toisaalta kalsiumreseptorin aktivoivat mutaatiot jäljittelevät kalsiumin vaikutuksia, mikä johtaa PTH: n suppressioon ja alhaiseen kalsiumpitoisuuteen. PTHR: n aktivoivat mutaatiot aiheuttavat vakavia luustopoikkeavuuksia (Jansenin metafyseaalinen kondrodysplasia) sekä hyperkalsemiaa, koska reseptorin autonominen toiminta on läsnä varhaisesta kehityksestä lähtien.145