Diagnosi differenziale
Un paziente con epatosplenomegalia, citopenie periferiche, poikilocitosi a goccia, leucoeritroblastosi e fibrosi BM probabilmente ha PMF, ma altri disturbi possono anche portare a questo quadro clinico (vedere Tabella 70.1 e Fig. 70.6). I criteri diagnostici dell’OMS sono stati rivisti, incorporando test per JAK2V617F e attivando mutazioni MPL, nonché una maggiore enfasi sui criteri istomorfologici, che consentono di distinguere le prime fasi di PMF da ET (Tabella 70.5). I criteri dell’OMS si basano sul riconoscimento di una forma prefibrotica di PMF senza fibrosi reticolina e che le caratteristiche diagnostiche primarie del PMF sono l’aumento del numero di megacariociti, la morfologia dei megacariociti e le anomalie della mutazione dei granulociti. MF secondario si verifica frequentemente in pazienti con linfoma o carcinoma metastatico dello stomaco, della prostata, del polmone o della mammella. Il medico dovrebbe essere estremamente attento nel fare la diagnosi di PMF in un paziente che ha una storia di una neoplasia primaria. La dimostrazione delle cellule di carcinoma nel BM stabilisce che il carcinoma metastatico è la causa della fibrosi del BM (Fig. 70.7 Lettere A e B). La scoperta di lesioni ossee blastiche o litiche in pazienti con MF suggerisce la presenza di un carcinoma sottostante. La tubercolosi disseminata e l’istoplasmosi sono state associate allo sviluppo di MF secondario. I granulomi caseating o noncaseating osservati sulla biopsia BM suggeriscono la presenza di questi disturbi infettivi. L’identificazione degli organismi causali mediante tecniche di coltura dovrebbe essere perseguita.
Un certo numero di altri disturbi ematologici primari può anche essere accompagnato da fibrosi BM (vedere Tabella 70.1). Una varietà di sindromi di sovrapposizione che condividono caratteristiche sia di PMF e MDS sono stati segnalati e sono visti frequentemente nella pratica clinica. Queste cosiddette sindromi di sovrapposizione hanno caratteristiche patologiche e cliniche sia di MPN che di MDS e sono caratterizzate da ipercellularità BM, displasia di vari lignaggi mieloidi e caratteristiche proliferative, nonché ematopoiesi inefficace, modesta epatosplenomegalia e un certo grado di fibrosi BM. Questi pazienti sono occasionalmente positivi a JAK2V617F e presentano frequentemente mutazioni TET2. Tali pazienti presentano frequentemente citopenie e sono ad alto rischio di sviluppare leucemia acuta. Questi casi indicano i limiti di aderire alle classificazioni rigorose della malattia e sottolineano che esiste un continuum tra MPNs e MDS. I risultati del sangue periferico e della BM che consentono la differenziazione di questi disturbi possono essere migliorati dalle analisi mutazionali JAK2V617F, MPL W515L/K e CALR. I pazienti con la variante MDS con MF presentano frequentemente citopenie e presentano anomalie cellulari displastiche indistinguibili da quelle di altri pazienti con mielodisplasia. Il loro BMs, tuttavia, è caratterizzato dalla presenza di fibrosi BM e da una sorprendente iperplasia megacariocitica, con una predominanza di piccole forme ipolobulate, in alcuni casi che circondano la fibrosi. La reticolocitopenia è caratteristica di questi pazienti, così come i globuli rossi a goccia e un quadro clinico di leucoeritroblastosi. A differenza dei pazienti con PMF, i pazienti con mielodisplasia e fibrosi BM non hanno ingrossamento epatico o splenico che si estende oltre 3 cm al di sotto del margine costale. Il tempo di OS dei pazienti con questa variante di MDS è stato segnalato per essere di 30 mesi, con la morte derivante dagli effetti delle citopenie o dalla trasformazione in leucemia acuta. Ulteriori studi hanno indicato che la presenza di MF in pazienti con mielodisplasia era associata ad un tempo di sopravvivenza particolarmente breve (9,6 mesi) rispetto ai pazienti con mielodisplasia senza fibrosi (17,4 mesi).
La leucemia a cellule capellute può anche essere confusa con il PMF. In uno studio, cinque su 61 pazienti che erano stati originariamente diagnosticati come aventi PMF è stato dimostrato retrospettivamente di avere avuto leucemia a cellule capellute. La leucemia a cellule capellute può presentarsi come pancitopenia con splenomegalia ed è associata a un rubinetto BM secco. In una serie, il contenuto di reticolina BM è stato aumentato in 26 su 29 pazienti con leucemia a cellule capellute. La presenza di cellule mononucleate pelose che possiedono fosfatasi acida resistente al tartrato o il fenotipo appropriato nel sangue periferico o BM dovrebbe facilitare la differenziazione del PMF dalla leucemia a cellule capellute (vedere Capitolo 78). Questo esercizio è importante a causa delle diverse modalità di trattamento che possono essere utilizzate con successo per la leucemia a cellule capellute.
BM la fibrosi può verificarsi in pazienti con altre MPNs, in particolare PV e LMC, e meno frequentemente con ET. Nella LMC, la fibrosi progressiva della BM può annunciare l’insorgenza di una malattia accelerata o di una crisi blastica. MF in LMC si presenta in due modelli distinti, uno in cui i pazienti presentano con LMC e significativa fibrosi associata BM, e un secondo in cui la MF si sviluppa in ritardo nel corso della LMC. Il MF in quest’ultimo gruppo appare a una media di 36 mesi dopo la diagnosi di LMC, è associato a un tempo di sopravvivenza medio di 4,9 mesi dalla rilevazione di MF, e quindi rappresenta un segno prognostico inquietante.
Post-PV MF si verifica nel 5-15% dei pazienti con PV. Questa transizione si verifica, in media, 10 anni dopo la diagnosi iniziale di PV, ma in singoli casi può comparire dopo intervalli più brevi o più lunghi. Il PMF è clinicamente indistinguibile dal MF post-PV ad eccezione della precedente storia di eritrocitosi in quest’ultimo gruppo. Dei pazienti con MF post-PV, il 25-50% sviluppa la leucemia e il 70% è morto entro 3 anni da questa transizione. Post-PV MF rappresenta una sindrome mieloproliferativa di transizione con implicazioni prognostiche relativamente gravi. MF è stato segnalato anche dopo ET. Questi ricercatori hanno affermato che questi pazienti non rappresentavano individui con stadi prefibrotici di PMF ma piuttosto l’evoluzione di pazienti con ET vero. Hanno stimato la probabilità di sviluppare tale complicazione per essere 3% 5 anni dopo la diagnosi, 8% a 10 anni e 15% a 15 anni e hanno considerato questa evoluzione alla fibrosi di BM una complicazione a lungo termine importante di ET.
La panmielosi acuta con mielofibrosi (APMF) rappresenta un’entità clinica distinta dalla PMF (vedere Fig. 70.6). Questo disturbo è stato anche definito MF acuto, mielosclerosi acuta, MF megacariocitico acuto e mielodisplasia acuta con MF. L’APMF è estremamente raro e corrisponde a meno dell ‘ 1% dei casi di LMA. I pazienti presentano tipicamente pancitopenia, febbre, assenza di splenomegalia clinicamente significativa, poikilocitosi a goccia minima o assente e BM fibrotica. Il BM è caratterizzato dalla comparsa di cellule mieloidi immature e blasti, che esprimono frequentemente proprietà fenotipiche megacariocitiche. La sopravvivenza varia da 1 a 9 mesi dopo la diagnosi. La sua distinzione dal PMF è importante perché la chemioterapia aggressiva e possibilmente SCT sono i trattamenti di scelta. Fino al 12% dei pazienti che presentano MF sono stati segnalati per avere un disturbo autoimmune sottostante come SLE, anche se nella pratica clinica degli autori, questo è uno straordinario evento raro. Il MF autoimmune primario (AIMF primario) probabilmente rappresenta una sindrome clinicopatologica distinta non correlata ad altre malattie autoimmuni ben definite. Sono stati delineati otto criteri diagnostici per AIMF, tra cui fibrosi reticolina di grado 3 o 4 nel BM, mancanza di megacariociti raggruppati o atipici, mancanza di displasia o eosinofilia o basofilia, infiltrazione linfoide del BM, mancanza di osteosclerosi, splenomegalia assente o lieve, presenza di autoanticorpi e assenza di disturbi associati a MF. La MF autoimmune si verifica prevalentemente nelle donne con un ampio spettro clinico. I pazienti possono presentare con MF nell’impostazione di SLE stabilito o in pazienti con manifestazioni minime di una malattia autoimmune, come in AIMF primario. La presenza di eritrociti a goccia o leucoeritroblastosi in un paziente con lupus suggerisce MF autoimmune. Tali pazienti hanno universalmente un risultato positivo del test ANA o un titolo anti-DNA elevato. Poiché le manifestazioni fisiche di una malattia autoimmune potrebbero non essere evidenti, tutti i pazienti con MF dovrebbero avere un test ANA per escludere un’eziologia autoimmune. I pazienti AIMF primari mancano di mutazioni MPN come JAK2V617F, MPL W515L / K e CALR, o anomalie citogenetiche marker coerenti con emopoiesi policlonale piuttosto che clonale