Mutazioni del recettore di membrana
Nel nanismo di Laron, è stato proposto un difetto del recettore o del postrecettore perché i livelli di ormone della crescita erano alti, i livelli di fattore di crescita insulino-simile (IGF) erano bassi e i pazienti non rispondevano alla terapia con l’ormone della crescita. Coerentemente con questa previsione, mutazioni puntiformi sono state successivamente identificate nel recettore GH.132,133 Tale resistenza ormonale è caratteristica di molte mutazioni del recettore, 134 sebbene le alterazioni nelle vie di segnalazione possano portare a un fenotipo simile (ad esempio, pseudoipoparatiroidismo).
Mutazioni nel recettore dell ‘ insulina sono state ampiamente caratterizzate in pazienti con grave insulino-resistenza. Molteplici mutazioni missense e nonsense sono state descritte in diverse regioni del recettore, causando diversi fenotipi di insulino-resistenza come il leprecaunismo, la sindrome di Rabson-Mendenhall e la resistenza all’insulina di tipo A.82.135 I meccanismi di inattivazione del recettore dell’insulina e la loro relazione con le sindromi di cui sopra e altri sono riassunti nel capitolo 33.
La forma X-linked di resistenza alla vasopressina è stata attribuita a mutazioni nel gene del recettore della vasopressina 2 (V2) sul braccio lungo del cromosoma X.136-138 Ci sono molte mutazioni differenti del ricevitore della vasopressina, riflettenti l’eterogeneità allelica.25.139 Un fenotipo simile (diabete insipido nefrogenico) può essere causato da mutazioni recessive o dominanti nel gene aquaporin 2 (AQP2), 140,141 fornendo un esempio di eterogeneità nonallelica.
Durante l’ultimo decennio, le mutazioni sono state definite nella maggior parte dei recettori ormonali peptidici. Per la maggior parte, i fenotipi sono prevedibili in base alla funzione nota della via ormonale. Diverse eccezioni meritano enfasi, tuttavia. Ad esempio, alcune mutazioni del recettore del GnRH alterano solo parzialmente la sua funzione.Di conseguenza, i pazienti possono mostrare una risposta di LH a dosi farmacologiche di GnRH esogeno, mentre normalmente non rispondono a livelli più bassi di GnRH endogeno. Questi pazienti di solito presentano ipogonadismo idiopatico. Le mutazioni di GHRHR causano la carenza severa di GH, anche se altri fattori liberanti teoricamente potrebbero compensare il difetto.143
Tra le rivelazioni più importanti c’è la scoperta che un sottoinsieme di mutazioni nei GPCR può causare l’attivazione costitutiva della funzione del recettore, mentre altre mutazioni causano la perdita di funzione. Questo fenomeno è stato riconosciuto per la prima volta nei recettori adrenergici, in cui alcune mutazioni nel sesto dominio transmembrana sono state trovate per causare l’attivazione costitutiva della segnalazione ciclica di adenosina monofosfato (cAMP), in assenza di ligando aggiunto.144 La capacità delle mutazioni di attivare GPCRs ha avuto un enorme impatto nel campo dell’endocrinologia. Sulla base dell’idea che le mutazioni attivanti di un GPCR potrebbero imitare gli effetti dell’eccesso ormonale, i fenotipi per le mutazioni attivanti sono stati identificati, ad esempio, nel TSHR,83 il recettore LH (LHR),38 il recettore PTH (PTH),145 e il recettore di rilevamento del calcio (CASR).146
Le mutazioni costitutivamente attive nel TSHR sono caratteristiche di questa classe di mutazioni. Le mutazioni attivanti nel TSHR sono state identificate per la prima volta in noduli tiroidei funzionanti autonomamente.83 In questo caso, le mutazioni somatiche si verificano nella cellula follicolare tiroidea, ma non sono presenti nella linea germinale. Queste mutazioni causano un aumento della produzione basale di cAMP da parte del recettore, indicando che si accoppia a Gsa in assenza di TSH. Poiché il TSHR media la crescita delle cellule tiroidee come pure la funzione, il ricevitore mutante conduce all’espansione clonale delle cellule che ospitano la mutazione, infine con conseguente nodulo “caldo” clinicamente apparente. Oltre alle mutazioni somatiche, le mutazioni attivanti del TSHR possono verificarsi anche come mutazioni della linea germinale de novo che causano ipertiroidismo congenito.147.148 O, possono essere trasmessi come un disturbo autosomico-dominante, ipertiroidismo autosomico-dominante non autoimmune, poiché una mutazione in un allele è sufficiente a causare iperfunzione.28 Le posizioni di queste mutazioni attivanti delineano residui nel TSHR che svolgono un ruolo critico nell’accoppiamento della proteina G, o perché sono coinvolti direttamente, o più probabilmente perché svolgono un ruolo strutturale nel mantenere il recettore in uno stato inattivo.149 Mutazioni omozigoti inattivanti nel TSHR causano resistenza al TSH.150.151 In questi pazienti, il fenotipo comprende un ampio spettro, che va dall’elevazione isolata del TSH all’ipotiroidismo grave, e vi è una chiara correlazione tra genotipo e fenotipo. Alcune delle mutazioni inattivano il recettore solo parzialmente, mentre altre eliminano completamente la sua funzione (vedi Capitolo 93).
Le mutazioni attivanti nella LHR causano la pubertà precoce limitata al maschio familiare.38 La funzione autonoma della LHR induce la produzione di testosterone in assenza di LH (prepubertalmente), causando virilizzazione nei ragazzi. È interessante notare che le femmine con le mutazioni non presentano anomalie fenotipiche, presumibilmente perché la funzione autonoma dell’LHR nell’ovaio non altera significativamente la steroidogenesi poiché il recettore è espresso solo quando i follicoli maturano e sono normalmente esposti ad alti livelli di LH. Per questo motivo, i pedigree con mutazioni LHR mostrano un modello autosomico-dominante di trasmissione, ma solo i maschi sono interessati. Mutazioni analoghe nel recettore FSH (FSHR) sembrano essere rare, 152 o forse non causano un fenotipo che è prontamente riconosciuto. Mutazioni omozigoti inattivanti nel LHR causano ipoplasia delle cellule di Leydig e pseudoermafroditismo nei maschi153, 154 e amenorrea primaria nelle femmine.155 Mutazioni omozigoti inattivanti nell’FSHR causano insufficienza ovarica primaria nelle femmine156 e ridotta spermatogenesi nei maschi.156 Mutazioni recessive nel recettore 54 accoppiato alla proteina G (GPR54) causano ipogonadismo nonsindromico o pubertà ritardata.157,158
La clonazione di un GPCR che lega il calcio, il recettore di rilevamento del calcio (CASR), ha fornito intuizioni inaspettate sui meccanismi della segnalazione del calcio.159 L’identificazione di questo recettore ha portato a una base molecolare per l’ipercalcemia ipocalciurica familiare (FHH), che è causata da mutazioni inattivanti,160 e una delle cause familiari dell’ipoparatiroidismo.146 Le mutazioni inattivanti eterozigoti causano resistenza al calcio, con conseguente aumento del PTH e un nuovo set point per il feedback del calcio. D’altra parte, le mutazioni attivanti del recettore del calcio imitano gli effetti del calcio, portando alla soppressione del PTH e ai bassi livelli di calcio. Le mutazioni attivanti nel PTHR causano gravi anomalie scheletriche (condrodisplasia metafisaria di Jansen), così come l’ipercalcemia, perché la funzione autonoma del recettore è presente fin dallo sviluppo precoce.145