Resumen
Los estudios existentes aún no han dilucidado claramente los mecanismos de resistencia secundaria a los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de tercera generación, ni existe ninguna terapia estándar establecida para pacientes resistentes a los ITC-EGFR de tercera generación. Este informe de caso demuestra un patrón de mutación poco frecuente en un paciente masculino con diagnóstico patológico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que alberga una mutación de deleción del exón 19 del EGFR (19Del), que luego adquirió una mutación del EGFR-T790M después de desarrollar resistencia a la primera generación de EGFR-TKI (gefitinib). La mutación volvió a la mutación EGFR-19Del original después de que el paciente desarrollara resistencia secundaria contra el TKI de tercera generación (osimertinib). Este paciente logró finalmente una respuesta parcial (RP) con ITC de segunda generación (afatinib) como tratamiento de cuarta línea.
Introducción
Los inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) son prometedores en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) que albergan mutaciones sensibles del EGFR. La tasa de respuesta al EGFR-TKIs de primera generación, gefitinib y erlotinib, se notificó de 71 y 58%, respectivamente, en algunos pacientes «sensibles» que se confirmó previamente que albergaban mutaciones en EGFR.1,2
A pesar de una respuesta inicial al tratamiento frente al ITC EGFR, la mayoría de estos pacientes adquieren inevitablemente resistencia después de un período sin progresión de aproximadamente 10 meses.3,4 El desarrollo de la mutación EGFR-T790M es el principal mecanismo de resistencia frente a los EGFR-TKI de primera y segunda generación5, y Matsuo et al. demostrar que la frecuencia de mutación T790M está relacionada con la duración del tratamiento de primera/segunda línea en pacientes con deleción del exón 19.6 Después de la aprobación por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para pacientes con mutación EGFR-T790M que sufrían progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con EGFR-TKI,7,8 el osimertinib (Tagrisso™) mostró una tasa de respuesta general de aproximadamente 73% y una supervivencia sin progresión (SLP) más larga de 13,8 meses. Sin embargo, la recaída se produjo de 9 a 13 meses después del osimertinib, con resistencia adquirida debido a mecanismos de resistencia dependientes del EGFR, como mutación, amplificación y pérdida del EGFR, y mecanismos de resistencia independientes del EGFR, como activación alternativa de quinasas, transformación histológica y cambio fenotípico.8-12 En algunos estudios se han sugerido estrategias para combatir la resistencia al osimertinib de acuerdo con las mutaciones adquiridas posteriormente, como la mutación C797S o la activación MET9–11,13; sin embargo, no se han notificado con frecuencia observaciones de mutación de deleción del exón 19 (19Del) después de la resistencia secundaria. No existen directrices clínicas ni se ha presentado ningún estudio a gran escala para aconsejar el tratamiento de estos casos.
Presentación del caso
Se obtuvo el consentimiento informado del paciente para la publicación de este reporte de caso.
El paciente era un hombre de 38 años con antecedentes de tabaquismo de 10 años, que presentó una queja de tos seca en febrero de 2016. No se encontraron otros síntomas o signos notables en ese momento y se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón en marzo de 2016. A partir del análisis inmunohistoquímico de tejidos, las células tumorales se presentaron como positivas para TTF y Napsina A, pero negativas para CK5/6, CgA, Syn, ROS-1 y ALK-V. Una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (TEP/TC) basal mostró un tumor (3,2×2,0 cm) en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho, con metástasis en los ganglios linfáticos del hilio y el mediastino ipsilaterales, pleura bilateral y pulmón. Después del EGFR-19Del (NM-00522.3 (EGFR): c. 2236-2250del (p.La mutación Glu746-Ala750del)) se confirmó el 1 de abril de 2016, el paciente fue tratado con el TKI de primera generación, gefitinib (Iressa™) del 4 de abril de 2016 al 10 de enero de 2017, durante el cual el paciente no tuvo quejas de síntomas característicos. En una revisión de seguimiento de PET/TC realizada el 30 de noviembre de 2016, se observó un tumor (1,3×1,0 cm) en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho, con una disminución significativa del glucometabolismo de la pleura interlobular. La reducción del tamaño de la lesión en aproximadamente un 59,4% fue una mejora significativa y se clasificó como respuesta parcial (RP) según RECIST 1.1.
El paciente se quejó de tos nuevamente en enero de 2017; una tomografía computarizada de tórax de seguimiento mostró un mayor crecimiento del tumor, que se refería a un aumento en el tamaño de la lesión primaria (segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho). El 22 de febrero de 2017 se realizó una prueba genética con plasma que confirmó una mutación EGFR-T790M (NM-005228.3(EGFR):c. 2369C>T(p. Thr790Met)), tras la cual se administró al paciente un TKI de tercera generación, osimertinib, el 26 de febrero de 2017.
El 30 de junio de 2017, una tomografía computarizada confirmó el crecimiento de las lesiones. Se realizó una biopsia que resultó patológicamente en adenocarcinoma y la detección de genes confirmó la mutación EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c. 2236-2250del(p. Glu746-Ala750del)) el 10 de julio de 2017. Una revisión de seguimiento PET/TC realizada el 14 de julio de 2017 también confirmó el crecimiento de la lesión en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho, los ganglios linfáticos del hilio y el mediastino ipsilaterales y la pleura ipsilatera (no se notificaron nuevos síntomas).
A medida que la enfermedad continuó progresando a pesar de la administración de osimertinib, el paciente aceptó un tratamiento adicional consistente en cuatro ciclos de quimioterapia de pemetrexed combinado con cisplatino más bevacizumab (Avastin™), específicamente pemetrexed 930 mg d1; cisplatino 50 mg d1; 40 mg d2-3, bevacizumab 500 mg d1, repetidos durante 21 días del 24 de junio de 2017 al 30 de septiembre de 2017, y dos ciclos de mantenimiento tratamiento con pemetrexed más bevacizumab (pemetrexed 930 mg d1; bevacizumab 500 mg d1, 21 días repetidos) desde el 26 de octubre de 2017 hasta el 22 de noviembre de 2017. La enfermedad estable se confirmó después de los cuatro ciclos de quimioterapia, con una ligera reducción del tamaño de la lesión en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho. Sin embargo, el estado de la enfermedad volvió a la enfermedad progresiva después de dos ciclos adicionales de terapia de mantenimiento con pemetrexed más bevacizumab, en los que la tomografía computarizada del 5 de diciembre de 2017 confirmó un tumor (3,2×2,1 cm) en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho (la lesión primaria) y un derrame pleural masivo en el tórax derecho.
Después de una prueba genética con tejidos, se realizó una mutación EGFR-19Del (NM-00522.3(EGFR):c. 2236-2250del(p. Glu746-Ala750del)) (con una abundancia del 78,91%) y una mutación MET y la amplificación de FGFR1, ALK, ERBB2, NTRK1, DDR2, BRCA1, SMO, ROS1, etc., fueron confirmados el 23 de diciembre de 2017. El paciente aceptó e inició el tratamiento con ITC de segunda generación (afatinib, Gilotrif™) más bevacizumab (500 mg d1, 21 días repetidos) a partir del 14 de diciembre de 2017. Una tomografía computarizada confirmó un tumor (2,0×2.0 cm) en el segmento dorsal del lóbulo inferior del pulmón derecho y una reducción evidente del derrame pleural; estas mejorías se evaluaron como RP. La tomografía computarizada reciente confirmó la respuesta de la RP el 12 de abril de 2018, con una SLP de tratamiento con afatinib superior a los 6 meses hasta que se redactó este informe. Todo el ciclo de tratamiento se presenta en la Fig. 1, una variación de la imagen de TC se presenta en la Fig. 2, todas las muestras y los resultados de secuenciación de cada prueba de mutación del EGFR se presentan en la tabla suplementaria 1.
Tomografía computarizada y evaluación de la respuesta de las cuatro líneas de tratamiento. Línea 1 y Línea 3: ventana mediastínica; Línea 2 y Línea 4: ventana pulmonar.
Tomografía computarizada y evaluación de la respuesta de las cuatro líneas de tratamiento. Línea 1 y Línea 3: ventana mediastínica; Línea 2 y Línea 4: ventana pulmonar.
Discusión
La mutación T790M-EGFR es una mutación común después de la resistencia a los ITC de primera generación, con una incidencia de alrededor del 50-60% 5,14; las mutaciones posteriores después de la resistencia secundaria son variadas.10 Este caso documenta un patrón de mutación raro en el que el gen conductor principal revirtió a la mutación 19Del-EGFR original después de desarrollar resistencia contra los ITC de tercera generación. Se confirmó que el paciente tenía exactamente la misma mutación que el original (NM-00522.3 (EGFR): c. 2236-2250del(p. Glu746-Ala750del), después de recibir tratamiento de tercera línea con quimioterapia tras el desarrollo de resistencia secundaria frente a ITC de tercera generación. Aunque aparecieron nuevas mutaciones en la última prueba genética, el principal impulsor seguía siendo la mutación original. Los posibles mecanismos de resistencia frente al osimertinib incluyen mecanismos de resistencia dependientes del EGFR e independientes del EGFR 9-13,pero no se incluye el cambio de mutación a la mutación 19Del original.
Dado que se confirmó que la abundancia de la mutación EGFR-19Del era del 0,33% en plasma y del 78,91% en tejido antes y después de la quimioterapia, respectivamente, no pudimos determinar si la quimioterapia había contribuido al aumento de la frecuencia observada de la mutación EGFR-19Del. Se requieren más estudios para ilustrar el papel de la quimioterapia o los fármacos antiangiogénicos en la moderación del cambio de mutación.
Los tratamientos de primera, segunda y tercera línea para este paciente fueron prescritos de acuerdo con la guía. La enfermedad se estabilizó tras el tratamiento de quimioterapia de tercera línea con pemetrexed combinado con cisplatino más bevacizumab, después de que el paciente desarrollara resistencia secundaria a los ITC de tercera generación. Desafortunadamente, la enfermedad continuó progresando a pesar de dos ciclos adicionales de terapia de mantenimiento con pemetrexed más bevacizumab. Después de la notificación de la enfermedad progresiva, el paciente recibió ITC de segunda generación (afatinib) más bevacizumab como tratamiento de cuarta línea y finalmente alcanzó la RP. Esta elección final de tratamiento se hizo sin la orientación explícita de la guía existente. Esta decisión de tratamiento extendió con éxito la SSP y la supervivencia general de este paciente con CPCNP de fase IV. Este estudio de caso demuestra una posible opción de tratamiento novedosa que se puede considerar en la práctica clínica futura y en el tratamiento del cáncer de pulmón refractario.
Afatinib como ITC de segunda generación es un inhibidor irreversible del inhibidor del EGFR y del HER2, y fue aprobado para su uso en el tratamiento de pacientes sin tratamiento previo con ITC con CPCNP con mutación sensible del EGFR o pacientes con progresión del CPCNP después de quimioterapia con cisplatino.15 En este caso, la RP se obtuvo tras el tratamiento con Afatinib, posiblemente por la sensibilidad de la mutación conductora 19Del, aunque la amplificación ERBB2 también podría contribuir a la sensibilidad.
Conclusión
Este caso presenta un paciente con CPCNP en estadio IV que alberga una mutación EGFR 19Del derivada de una mutación secundaria T790M, que respondió a afatinib como tratamiento de cuarta línea. Se indica la posibilidad de que el gen de la mutación conductora vuelva a la mutación original después de una serie de alteraciones. Este caso ilustra que la terapia dirigida al gen conductor principal puede hacer que la respuesta al tratamiento sea más probable cuando la mutación varía a través de varias líneas de tratamiento. También puede justificar una nueva prueba genética durante el tratamiento para pasar a una revisión de rutina cuando se enfrenta a una progresión de la enfermedad o una recaída.
Agradecimientos
Los autores agradecen a todo el personal de la sala que prestó atención al paciente y agradecen especialmente al personal de Boehringer Ingelheim por su consulta clínica y apoyo editorial.
Financiación
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 81673032).
Declaración de conflicto de intereses
No declarada.
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notas de Autor
Jialong Han y Ya Wang contribuir igualmente a este artículo.