Hasta ahora, en varias partes del mundo, no se ha alcanzado un consenso con respecto al tratamiento de la manía aguda. Los ensayos clínicos controlados han aportado por fin pruebas irrefutables de la eficacia del litio, que se había utilizado durante mucho tiempo solo, así como del divalproato o sus derivados y, en menor medida, de la carbamazepina (1). En Europa, el haloperidol sigue siendo el compuesto de referencia utilizado en ensayos clínicos, mientras que nunca ha sido aprobado oficialmente en el tratamiento de la manía. En los Estados Unidos, el litio, el divalproato o los antipsicóticos de segunda generación se pueden recetar como tratamientos de primera línea. Como se informó que la dopamina estaba involucrada en la fisiopatología de la manía en la década de 1970 y como los cambios en la neurotransmisión dopaminérgica se han reportado consistentemente en trastornos bipolares (BDs), la cuestión de las propiedades antimaníficas de los medicamentos antidopaminérgicos como los antipsicóticos es justa (2).
En Europa, el litio sigue siendo el medicamento de primera línea, mientras que el divalproato y los antipsicóticos atípicos se utilizan principalmente como tratamientos de segunda línea. Sin embargo, los pacientes maníacos hospitalizados con frecuencia son dados de alta de los hospitales mientras toman neurolépticos o antipsicóticos, incluso en ausencia de síntomas psicóticos o comportamiento agresivo (3). Aunque ambos tipos de medicamentos (antipsicóticos, agentes estabilizadores del ánimo y/o anticonvulsivos) han demostrado su eficacia en el manejo de la manía al reducir las puntuaciones de manía en general, no reducen todos los síntomas maníacos con la misma intensidad. Las guías de la British Association of Psychopharmacology (BAP) informan que, en ensayos controlados con placebo, los antipsicóticos atípicos utilizados en monoterapia, incluido el aripiprazol, han demostrado ser eficaces en el tratamiento de episodios maníacos agudos o mixtos (4). Los enfoques factoriales para la manía han demostrado que, dado que hay varios subtipos clínicos de manía, se pueden identificar varios grupos de síntomas maníacos. Los agentes antipsicóticos y estabilizadores del ánimo y / o anticonvulsivos no parecen tener efectos equivalentes en cada uno de estos grupos identificables de síntomas, especialmente en las características psicóticas. Creemos que es de vital importancia que los futuros ensayos clínicos realizados en el tratamiento de la manía se centren en los efectos del tratamiento utilizando un enfoque factorial y una estructura metodológica adecuada. Esta pregunta pone de relieve la incertidumbre que rodea a los episodios maníacos, a saber, su estado de ánimo predominante o su naturaleza psicótica.
Los europeos consideran que la manía es más un episodio de estado de ánimo y prefieren el litio como tratamiento de primera línea, mientras que los estadounidenses creen que los síntomas psicóticos dominan y usan ampliamente agentes antipsicóticos. Sin embargo, de acuerdo con los ensayos clínicos actualmente disponibles, a pesar de que los agentes antipsicóticos son ciertamente efectivos para reducir las puntuaciones en las escalas de manía, no está claro si pueden considerarse puramente como tratamientos antimaníacos. Hoy en día, no hay un consenso claro con respecto al tratamiento de la manía. La pregunta de si los agentes estabilizadores del ánimo, como el litio o los anticonvulsivos (incluso una combinación de ambos) o los agentes antipsicóticos, deben utilizarse preferentemente como tratamiento de primera línea de la manía, sigue sin respuesta y ni las directrices estadounidenses ni las europeas proporcionan una respuesta totalmente satisfactoria a esta pregunta crucial. De hecho, estas dos clases pueden tener un impacto algo diferente en los síntomas subyacentes de la manía (1). Ambas estrategias terapéuticas son factibles y eficaces (5).
Con respecto al enfoque americano (6), se utilizan tres clases de compuestos como quimioterapia de primera línea para el tratamiento de la manía: litio, divalproato de sodio y antipsicóticos. En caso de episodio severo y puramente maníaco o de episodio mixto, la APA aboga por el uso de una combinación de litio y un antipsicótico o divalproato de litio y sodio. Para los episodios menos graves, se recomienda la monoterapia con uno de estos tres compuestos (litio, divalproato de sodio o antipsicótico). Los antipsicóticos atípicos (olanzapina y risperidona) se usan preferentemente en comparación con los antipsicóticos típicos debido a su mejor perfil de seguridad. La carbamazepina u oxcarbazepina se usa solo como opción de tratamiento de segunda línea. Finalmente, la clozapina se limita a la manía refractaria. En caso de manía psicótica o episodios combinados, la APA recomienda el uso de tratamiento antipsicótico. La 2a edición de la guía de la APA para el SBS emitida en 2010 no modifica su recomendación con respecto al tratamiento de la manía aguda.
Las recomendaciones para el manejo de la manía aguda se mantienen en gran medida sin cambios en Canadá. El litio, el valproato y varios antipsicóticos atípicos son tratamientos de primera línea para la manía aguda. La monoterapia con asenapina, paliperidona de liberación prolongada (RE) y divalproex ER se han considerado recientemente como opciones de primera línea, así como la asenapina adjunta (7).
Para la APA, la gravedad del episodio maníaco es el criterio principal para la decisión del tratamiento; por otro lado, para el Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE)1, la historia pasada de la terapia antimaníaca efectiva es importante, mientras que la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP)2 enfatiza la clasificación clínica del tipo de manía como un criterio importante.
En cambio, en Europa, el litio sigue siendo el compuesto de referencia como tratamiento de primera línea. No hay recomendaciones claras de consenso europeo sobre el tratamiento de la manía. El divalproato de sodio se considera generalmente como un tratamiento de segunda línea en caso de contraindicación o intolerancia al litio. Tohen et al. (8) han llevado a cabo un metaanálisis centrado en los tratamientos para el BD. Han encontrado cifras cercanas al 90% del uso de antipsicóticos típicos en el tratamiento de pacientes bipolares. Estas cifras se asocian, sin duda, con la aparición aguda de la manía y la necesidad frecuente de obtener una sedación adecuada y rápida, e incluso en algunos pacientes, restricción química. La sedación es una propiedad de muchos fármacos psicotrópicos. Se puede definir como una disminución en el rendimiento psicomotor y cognitivo. Muchos de los neurolépticos clásicos eran extremadamente sedantes y la sedación llegó a ser reconocida como adversa o positiva (9). En la clasificación de Retraso y Negación, la somnolencia, un efecto sedante extremo, se clasifica como un efecto secundario. Sin embargo, en una clasificación más reciente, el efecto sedante se considera un efecto terapéutico importante. Los antipsicóticos atípicos son considerablemente menos sedantes que los antipsicóticos típicos, a la vez que mantienen una actividad antipsicótica equivalente o mayor, lo que significa que la sedación no es un requisito previo para el efecto antimaníaco (10). La sedación se considera cada vez más como un efecto adverso, que debe evitarse en pacientes maníacos.
El uso de neurolépticos típicos en el tratamiento de la manía no está exento de riesgo y puede exponer al paciente a eventos adversos. Algunos autores han señalado que podrían ser responsables de la exacerbación del episodio y, a largo plazo, podrían afectar negativamente al pronóstico de la enfermedad (11). De hecho, los neurolépticos convencionales pueden desencadenar cambios de humor, causar depresión y promover la aparición de ciclos rápidos. El otro riesgo importante asociado con el uso de neurolépticos convencionales es la aparición de efectos secundarios extrapiramidales agudos o retardados en pacientes maníacos, incluso con más frecuencia que en pacientes esquizofrénicos. Estos efectos secundarios potencialmente graves también exponen al médico a un cumplimiento deficiente por parte del paciente y, por lo tanto, pueden tener un impacto negativo en el pronóstico de la enfermedad a largo plazo (12). Por último, los neurolépticos convencionales rara vez pueden desencadenar el síndrome neuroléptico maligno (13).
Los neurolépticos atípicos han demostrado su eficacia en el tratamiento de la manía en varios estudios recientes. Parecen actuar sobre diferentes grupos de síntomas maníacos, incluidos síntomas psicóticos, así como hiperactividad, agitación, habla y trastornos del pensamiento (12). Proporcionan algunas ventajas en comparación con los neurolépticos típicos, como un menor riesgo de provocar cambios de humor, una mejora de los síntomas depresivos y una mejor tolerancia en comparación con los neurolépticos convencionales, especialmente en lo que respecta a los síntomas neurológicos (14). También se pueden usar en el tratamiento de subtipos de manía que generalmente tienen una respuesta deficiente a agentes estabilizadores del estado de ánimo, como ciclos rápidos o estados mixtos. A diferencia de la situación en la Unión Europea, estos fármacos se pueden prescribir como terapia de primera línea en los EE.UU., donde se pueden usar como monoterapia en formas moderadas o recetados concomitantemente con litio o divalproato en episodios más graves o incluso mixtos.
Un metaanálisis que incluye 68 ensayos controlados aleatorios revisados sistemáticamente de 1980 a 2010 (16.073 participantes) ha comparado cualquiera de los siguientes fármacos en el rango de dosis terapéuticas para el tratamiento de la manía aguda en adultos: aripiprazol, asenapina, carbamazepina, valproato, gabapentina, haloperidol, lamotrigina, litio, olanzapina, quetiapina, risperidona, topiramato y ziprasidona (15). Los principales resultados fueron los cambios medios de las escalas de clasificación de manía y el número de pacientes que abandonaron el tratamiento asignado a las 3 semanas. Se realizó un análisis por intención de tratar. En general, los antipsicóticos fueron significativamente más efectivos que los estabilizadores del estado de ánimo. Risperidona, olanzapina y haloperidol se deben considerar las mejores opciones para el tratamiento de los episodios maníacos. Este metaanálisis está de acuerdo con uno anterior (16) centrado principalmente en la monoterapia antipsicótica de segunda generación en manía aguda, pero en este último estudio no hubo comparación con los antipsicóticos clásicos. Aripiprazol ha mostrado niveles más altos de respuesta y tolerabilidad (menos sedantes) en comparación con haloperidol en el tratamiento de episodios maníacos agudos. En la semana 12, un número significativamente mayor de pacientes tratados con aripiprazol (49,7%) respondieron y recibieron tratamiento en comparación con los tratados con haloperidol (28,4%; P < 0,001). Las tasas de continuación diferían notablemente entre los tratamientos (semana 12: aripiprazol, 50,9%; haloperidol, 29,1%). Los efectos adversos extrapiramidales fueron más frecuentes con haloperidol que con aripiprazol (62,7 frente a 24,0%) (17).