Membranreceptormutationer
i Larondvärg föreslogs en receptor-eller postreceptordefekt eftersom tillväxthormonnivåerna var höga, insulinliknande tillväxtfaktornivåer (IGF) var låga och patienterna misslyckades med att svara på tillväxthormonbehandling. I överensstämmelse med denna förutsägelse har punktmutationer därefter identifierats i GH-receptorn.132,133 sådan hormonresistens är karakteristisk för många receptormutationer,134 även om förändringar i signalvägar kan resultera i en liknande fenotyp (t.ex. pseudohypoparathyroidism).
mutationer i insulinreceptorn har karakteriserats i stor utsträckning hos patienter med svår insulinresistens. Flera missense-och nonsensmutationer har beskrivits i olika regioner i receptorn, vilket orsakar olika insulinresistensfenotyper såsom leprechaunism, Rabson-Mendenhall syndrom och typ A insulinresistens.82,135 mekanismerna för insulinreceptorinaktivering och deras förhållande till ovanstående syndrom och andra sammanfattas i kapitel 33.
den X-länkade formen av vasopressinresistens har tillskrivits mutationer i vasopressin 2 (V2) – receptorgenen på X-kromosomens långa arm.136-138 det finns många olika vasopressinreceptormutationer, vilket återspeglar allel heterogenitet.25,139 en liknande fenotyp (nefrogen diabetes insipidus) kan orsakas av recessiva eller dominerande mutationer i aquaporin 2 (AQP2) – genen,140,141 som ger ett exempel på icke-allelisk heterogenitet.
under det senaste decenniet har mutationer definierats i de flesta peptidhormonreceptorer. För det mesta är fenotyperna förutsägbara baserat på hormonvägens kända funktion. Flera undantag motiverar dock betoning. Till exempel förändrar vissa GnRH-receptormutationer endast delvis dess funktion.142 följaktligen kan patienter uppvisa ett LH-svar på farmakologiska doser av exogen GnRH, medan de inte svarar normalt på lägre nivåer av endogen GnRH. Dessa patienter har vanligtvis idiopatisk hypogonadism. GHRHR-mutationer orsakar allvarlig GH-brist, även om andra frisättande faktorer teoretiskt kan kompensera för defekten.143
bland de viktigaste uppenbarelserna är upptäckten att en delmängd av mutationer i GPCR kan orsaka konstitutiv aktivering av receptorfunktionen, medan andra mutationer orsakar funktionsförlust. Detta fenomen erkändes först i adrenerga receptorer, i vilka vissa mutationer i den sjätte transmembrandomänen befanns orsaka konstitutiv aktivering av cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP) signalering, i frånvaro av tillsatt ligand.144 förmågan hos mutationer att aktivera GPCR har haft en enorm inverkan inom endokrinologin. Baserat på tanken att aktivering av mutationer av en GPCR kan efterlikna effekterna av hormonöverskott har fenotyper för aktivering av mutationer identifierats, till exempel i TSHR, 83 LH-receptorn (LHR), 38 PTH-receptorn (PTH), 145 och kalciumavkännande receptorn (CASR).146
konstitutivt aktiva mutationer i TSHR är karakteristiska för denna klass av mutationer. De aktiverande mutationerna i TSHR identifierades först i autonomt fungerande sköldkörtelnoduler.83 i detta fall förekommer somatiska mutationer i sköldkörtelfollikulärcellen, men är inte närvarande i groddlinjen. Dessa mutationer orsakar en ökning av basalproduktionen av cAMP av receptorn, vilket indikerar att den kopplar till Gsa i frånvaro av TSH. Eftersom TSHR förmedlar sköldkörtelcellstillväxt såväl som funktion leder mutantreceptorn till klonal expansion av celler som hyser mutationen, vilket i slutändan resulterar i en kliniskt uppenbar ”het” nodul. Förutom somatiska mutationer kan aktivering av tshr-mutationer också uppstå som de novo-könslinjemutationer som orsakar medfödd hypertyreoidism.147,148 eller de kan överföras som en autosomal-dominerande störning, icke-autoimmun autosomal-dominerande hypertyreoidism, eftersom en mutation i en allel är tillräcklig för att orsaka hyperfunktion.28 platserna för dessa aktiverande mutationer avgränsar rester i TSHR som spelar en kritisk roll i G-proteinkoppling, antingen för att de är involverade direkt eller mer troligt eftersom de spelar en strukturell roll för att upprätthålla receptorn i ett inaktivt tillstånd.149 homozygota inaktiverande mutationer i TSHR orsakar resistens mot TSH.150 151 hos dessa patienter omfattar fenotypen ett brett spektrum, allt från isolerad TSH-höjning till svår hypotyreos, och det finns en tydlig korrelation mellan genotyp och fenotyp. Vissa av mutationerna inaktiverar receptorn endast delvis, medan andra helt eliminerar dess funktion (se kapitel 93).
aktivering av mutationer i LHR orsakar familjär manlig begränsad äldre pubertet.38 Den autonoma funktionen hos LHR inducerar testosteronproduktion i frånvaro av LH (prepubertalt), vilket orsakar virilisering hos pojkar. Intressant nog uppvisar kvinnor med mutationerna inga fenotypiska abnormiteter, förmodligen för att autonom funktion av LHR i äggstocken inte signifikant förändrar steroidogenes eftersom receptorn endast uttrycks som folliklar mogna och normalt utsätts för höga nivåer av LH. Av denna anledning uppvisar stamtavlor med LHR-mutationer ett autosomalt dominerande överföringsmönster, men endast män påverkas. Analoga mutationer i FSH-receptorn (FSHR) verkar vara sällsynta,152 eller kanske inte orsakar en fenotyp som lätt känns igen. Homozygota inaktiverande mutationer i LHR orsakar Leydig – cellhypoplasi och pseudohermafroditism hos män153,154 och primär amenorrhea hos kvinnor.155 homozygota inaktiverande mutationer i FSHR orsakar primärt ovariesvikt hos kvinnor156 och nedsatt spermatogenes hos män.156 recessiva mutationer i den G-proteinkopplade receptorn 54 (GPR54) orsakar icke-syndromisk hypogonadism eller försenad pubertet.157,158
kloningen av en GPCR som binder kalcium, kalciumavkännande receptorn (CASR), gav oväntade insikter i mekanismerna för kalciumsignalering.159 identifieringen av denna receptor ledde till en molekylär grund för familjär hypokalciurisk hyperkalcemi (FHH), som orsakas av inaktiverande mutationer,160 såväl som en av de familjära orsakerna till hypoparathyroidism.146 de heterozygota inaktiverande mutationerna orsakar kalciumresistens, vilket resulterar i ökad PTH och en ny börvärde för kalciumåterkoppling. Å andra sidan efterliknar aktiverande mutationer av kalciumreceptorn effekterna av kalcium, vilket leder till undertryckande av PTH och låga kalciumnivåer. Aktivering av mutationer i PTHR orsakar allvarliga skelettavvikelser (Jansen ’ s metafyseal chondrodysplasia), liksom hyperkalcemi, eftersom receptorns autonoma funktion är närvarande från tidig utveckling.145