dimetimercurio

La ingestión de pescado o cereales contaminados con metilmercurio dio lugar a epidemias de neurotoxicidad grave y muerte en el Japón en los decenios de 1950 y 1960 y en el Iraq en 1972. La Organización Mundial de la Salud y otras organizaciones han advertido de los peligros de los compuestos de metilmercurio para el medio ambiente y para los investigadores científicos. El dimeti1mercurio puede ser incluso más peligroso que los compuestos de metilmercurio. Las propiedades físicas del dimetilmercurio permiten la absorción transdérmica, y la volatilidad de este líquido permite la exposición tóxica por inhalación. Dado que el dimetilmercurio es letal en una dosis de aproximadamente 400 mg de mercurio (equivalente a unas pocas gotas, o aproximadamente 5 mg por kilogramo de peso corporal), es supertóxico de acuerdo con la clasificación de un libro de texto de toxicología clásico. Presentamos un caso de envenenamiento accidental por dimetilmercurio en un químico cuya investigación se centró en la toxicidad biológica de metales pesados.Los registros sugieren que manipuló dimetilmercurio en solo un día, mientras usaba guantes de látex y trabajaba bajo una capucha ventilada diseñada para evitar la exposición a vapores químicos. Tenía efectos neurotóxicos retardados, pero en última instancia fatales, similares a los causados por los compuestos de metilmercurio. Este caso ilustra la potente toxicidad del dimetilmercurio y la necesidad de tomar precauciones de seguridad adicionales si se va a utilizar en cualquier investigación científica. Un profesor de química de 48 años de edad fue admitido en el Dartmouth-Hitchcock Medical Center, en Lebanon, New Hampshire, el 20 de enero de 1997, con un historial de cinco días de deterioro progresivo del equilibrio, la marcha y el habla. Había perdido 6.8 kg en un período de dos meses y había experimentado varios episodios breves de náuseas, diarrea y malestar abdominal. La paciente recordó que en agosto de 1996, al transferir dimetilmercurio líquido de un recipiente a un tubo capilar, derramó varias gotas de la punta de la pipeta sobre el dorso de su mano enguantada. (Una revisión posterior de sus cuadernos de laboratorio fechados, una historia proporcionada por un compañero de trabajo, y el examen de los materiales anticuados utilizados en el experimento más tarde identificó la fecha como el 14 de agosto de 1996.) Informó de que había limpiado el derrame y luego se había quitado los guantes protectores. La paciente era delgada, pero parecía sana y estaba apropiadamente preocupada por sus problemas neurológicos. El examen mostró dismetría moderada en las extremidades superiores, escritura distáxica, marcha de amplia base y un leve «escaneo del habla».»Los resultados de las pruebas de laboratorio de rutina fueron normales. Los resultados de la tomografía computarizada (TC) y de la resonancia magnética (RM) de la cabeza fueron normales, excepto el hallazgo incidental de un probable meningioma de 1 cm de diámetro. El líquido cefalorraquídeo era transparente, con una concentración de proteínas de 42 mg por decilitro y sin células. Debido a la posibilidad de neurotoxicidad del metilmercurio, se enviaron muestras de sangre y orina para la medición urgente del contenido de mercurio. En vista del largo intervalo entre la fecha de exposición al mercurio y el inicio de los síntomas neurológicos ( 154 días), así como de la rápida progresión de los síntomas, se consideraron otras causas de disfunción cercbelar aguda. En los días siguientes, la paciente notó hormigueo en los dedos, breves destellos de luz en ambos ojos, un suave ruido de fondo en ambos oídos y dificultad progresiva para hablar, caminar, oír y ver (campos visuales constreñidos). Un informe preliminar de laboratorio indicó que la concentración de mercurio en sangre total era de más de 1000 µg por litro. La terapia de quelación con succímero oral (10 mg por kilogramo por vía oral cada ocho horas) se inició el día 168 después de la exposición. Al día siguiente, se reportaron los siguientes valores de laboratorio: mercurio en sangre completa, 4000 µg de litro de pet (rango normal de 1 a 8; nivel tóxico, > 200); mercurio urinario, 234 µg por litro (rango normal de 1 a 5; nivel tóxico >50). El deterioro neurológico de los pacientes continuó, las pruebas neuropsiquiátricas revelaron déficits marcados en todas las áreas. La terapia de quelación fue inicialmente exitosa, con un aumento en la excreción urinaria de mercurio de 257 µg de pet 24 horas (antes de la terapia de quelación) a 39.800 µg por 24 horas. Se añadió vitamina E al régimen como antioxidante potencialmente protector. El paciente fue trasladado al Hospital General de Massachusetts en Boston. Se continuó con la administración de vitamina E y succímero. Una exanguinotransfusión redujo la concentración de mercurio en sangre total imean de 2230 µg por litro antes del procedimiento a 1630 µg por litro 2 horas después, pero la reequilibración resultó en una concentración de 2070 µg por litro 16 horas después. El contenido de mercurio de la bilis fue de 30 a 99 µg por litro. La tomografía computarizada y la resonancia magnética repetidas de la cabeza permanecieron normales, sin evidencia de daño occipital o cerebeloso. La audiometría reveló pérdida auditiva neurosensorial de leve a moderada. Las pruebas neurooftalmológicas revelaron campos concéntricos moderadamente estrechos, sin evidencia de papiledema. El 6 de febrero, 22 días después de los primeros síntomas neurológicos (y 176 días después de la exposición), el paciente dejó de responder a todos los estímulos visuales, verbales y de tacto ligero. El paciente fue trasladado de vuelta al Centro Médico Dartmouth-Hitchcock y se continuó con un apoyo general agresivo, junto con ciclos de terapia de quelación de 21 días con succímero (10 µg por kilogramo administrado por vía oral cada 12 horas). La disminución de las concentraciones de mercurio en sangre a lo largo del tiempo se muestra en la Figura 1. Las semividas de mercurio (con terapia de quelación) fueron de 29 a 37 días. La excreción urinaria de mercurio disminuyó rápidamente a pesar de la terapia de quelación en curso. El análisis de un mechón largo de cabello reveló que al alterar un breve retraso, el contenido de mercurv aumentó rápidamente a casi 1100 µg por miligramo (nivel normal, <0,26 µg por miligramo nivel potencialmente tóxico >50 ng por miligramo) y luego disminuyó lentamente, con una vida media de 74,6 días. El estado neurológico de los pacientes se caracterizó por períodos de apertura espontánea de los ojos, pero sin conciencia ni respuesta a estímulos visuales, sonoros o de tacto ligero. El signo de Babinski era equívoco, y las posturas decerebradas y decorticadas estaban ausentes. Los estímulos dolorosos provocaron la retirada de las extremidades. Los reflejos corneales y pupilares eran lentos pero presentes. Se produjeron bostezos, gemidos y movimientos espontáneos de las extremidades, con períodos de agitación y llanto, que requirieron grandes dosis de clorpromazina y lorazepam. Su condición parecía parecerse a un estado vegetativo persistente con episodios espontáneos de agitación y llanto. Las pruebas de familiares, compañeros de trabajo de laboratorio y superficies de laboratorio no revelaron ningún derrame de mercurio insospechado u otros casos de concentraciones tóxicas de mercurio en sangre o orina. Solo pudimos encontrar tres casos reportados previamente de envenenamiento con dimetilmercurio, todos los cuales fueron fatales. Se han notificado resultados igualmente sombríos en pacientes con toxicidad grave por metilmercurio. En vista del pronóstico sombrío y después de más de tres meses de tratamiento y apoyo agresivos, se siguieron las instrucciones anticipadas de la paciente, y murió pacíficamente el 8 de junio de 1997, 298 días después de la exposición. En la autopsia, se observó deshidratación y broncopnemonía. La corteza de los hemisferios cerebrales estaba difusamente adelgazada, a 3 mm. La corteza visual alrededor de la fisura de calcarina era extremadamente gliótica, al igual que la superficie superior del giro temporal superior. El cerebelo mostró atrofia difusa de la folia vermal y hemisférica. El estudio microscópico mostró una extensa pérdida neuronal y gliosis bilateralmente dentro de las cortezas visuales y auditivas primarias, con una pérdida más leve de neuronas y gliosis en los corticoides motores y sensoriales. Hubo una pérdida generalizada de neuronas de células granulares cerebelosas, células de Purkinje y neuronas de células de canasta, con evidencia de pérdida de fibras paralelas en la capa molecular. La gliosis de Bergmann estaba bien desarrollada y extendida. Se encontró un contenido de mercurio extremadamente alto en el lóbulo frontal y la corteza visual (valor promedio, 3,1 µg por gramo, o 3100 ppb), livcr (20,1 µg por gramo) y la corteza renal (34.8 µg por gramo). El contenido de mercurio en el cerebro era aproximadamente seis veces mayor que el de la sangre completa en el momento de la muerte y era mucho mayor que los niveles en muestras de cerebro obtenidas en la autopsia de pacientes que no habían estado expuestos previamente al mercurio (2 a 50 ppb). DISCUSIÓN En 1865, dos asistentes de laboratorio murieron varias semanas después de ayudar a sintetizar el dimetilmercurio por primera vez. Casi 100 años después, otro trabajador de laboratorio murió después de sintetizar el compuesto. Tuvo un curso de descenso rápido muy similar al de nuestro paciente, y la terapia de quelación con penicilamina no tuvo beneficio clínico. Se pueden extraer varias conclusiones de estos informes de casos, las epidemias de envenenamiento con compuestos de metilmercurio y la información obtenida de este caso. En primer lugar, incluso una exposición accidental y breve al dimetilmercurio puede ser fatal. Los datos son consistentes con una fase de retraso después de la exposición, conversión rápida de dimetilmercurio en metil1mercurio, movimiento rápido de metilmercurio de la sangre al cabello (semivida de absorción en el cabello, 5.6 días), y una disminución de primer orden en el contenido de mercurio en el cabello (semivida, 74,6 días) que fue paralela a la disminución del mercurio en la sangre. Se han realizado observaciones cualitativamente similares en ratones expuestos al dimetilmercurio a través de vías intravenosas o inhalacionales. En nuestro paciente, el aumento rápido, monofásico y de primer orden en el contenido de mercurio del cabello es consistente con uno o varios episodios de exposición al dimetilmercurio que comenzaron el 14 de agosto de 1996 o aproximadamente, y es consistente con la evidencia (informes de compañeros de trabajo e información de viales etiquetados y cuadernos de laboratorio) de que una sola exposición accidental al dimetilmercurio ocurrió el 14 de agosto. Nuestros hallazgos también concuerdan con informes anteriores de que el metilmercurio tiene una vida media de aproximadamente 78 días en los seres humanos, que la excreción de metilmercurio es de primer orden en ratones y seres humanos, y que la toxicidad del dimetilmercurio aparentemente está mediada por metabolitos de meti1mercurio en ratones. En segundo lugar, los guantes de látex desechables no proporcionan una protección adecuada contra el dimetilmercurio. Las pruebas de permeabilidad mostraron que varios tipos de guantes desechables de látex o cloruro de polivinilo (típicamente, de aproximadamente 0,1 minutos de espesor) tenían tasas altas y máximas de permeabilidad por dimetilmercurio en 15 segundos. Por el contrario, los guantes diseñados para ser resistentes a los productos químicos están hechos de materiales seleccionados específicamente por su capacidad para resistir la permeabilidad química. Por ejemplo, en condiciones de prueba estándar, no se observó permeabilidad de un guante flexible laminado de plástico (escudo plateado) después de cuatro horas de exposición al dimetilmercurio. Este guante delgado se puede colocar debajo de un guante exterior de gran resistencia (por ejemplo, uno hecho de neopreno) para una mayor protección. La exposición accidental de nuestros pacientes puede haber sido el resultado tanto de la absorción transdérmica del líquido (dada la falta de protección proporcionada por los guantes de látex desechables) como de la inhalación de vapores (a pesar de que el trabajo se realizó bajo una campana extractora). Dado que la investigación en animales sugiere que el dimeti1mercurio se exhala rápidamente o se convierte en metabolitos de metilmercurio que se pueden unir a los tejidos, podemos estimar la carga corporal de mercurio en nuestro paciente. En el momento del diagnóstico, la concentración sanguínea era de 4000 µg por litro, lo que representa aproximadamente 16.8 mg de mercurio en la sangre (volumen total de sangre, aproximadamente 4,2 litros) y aproximadamente 336 mg en todo el cuerpo (ya que solo aproximadamente el 5 por ciento de una dosis absorbida de metilmercurio permanece en la sangre). Dado que el dimetilmercurio tiene una densidad de 3,2 g por mililitro, esta cantidad de mercurio está contenida en solo 0,11 ml de dimetilmercurio líquido. Dado que la semivida de eliminación en el cabello fue de aproximadamente 75 días y el intervalo entre la exposición y los estudios de sangre fue de poco más de 150 días, la carga corporal original de mercurio puede haber sido cuatro veces la cantidad en el momento del diagnóstico, o aproximadamente 1344 mg, lo que requirió una absorción de 0.44 ml de dimetilmercurio líquido (tal vez más si una porción de la dosis absorbida se excretó rápidamente a través de la exhalación, como se informó en ratones expuestos al dimetilmercurio). En tercer lugar, el intervalo entre la exposición y el inicio de los síntomas neurológicos (154 días) es un período latente más largo que el reportado después de la ingestión oral de los compuestos de metilmercurio más comunes. Sin embargo, ha habido informes de períodos latentes durante años después de la administración de metilmercurio en los monos. La razón de esta latencia no está clara. En cuarto lugar, el daño cerebral causado por el dimetilmercurio en nuestro paciente fue similar al reportado anteriormente en pacientes que murieron por exposición al dimetilmercurio o al metilmercurio. En todos estos casos, el daño afectó a la corteza cerebral, especialmente al área de la calcarina, con necrosis de neuronas y gliosis. La muerte y pérdida neuronal extensiva en el cerebelo fue otro hallazgo característico. En casos anteriores, la mayor parte del mercurio encontrado en el cerebro en la autopsia estaba en forma inorgánica, que probablemente no responde a la terapia de quelación. La investigación en animales indica que el dimetilmercurio no ingresa al cerebro hasta que se metaboliza después de varios días a metilmercurio, un metabolito capaz de formar enlaces covalentes con proteínas celulares. En quinto lugar, el papel de la terapia de quelación en tales casos sigue sin estar claro. Se ha recomendado el succímero como tratamiento de primera elección para el envenenamiento por metilmercurio y otros quelantes utilizados en el Iraq que no mostraron un beneficio clínico significativo. En realidad, el dimercaprol puede estar contraindicado en casos de intoxicación con compuestos orgánicos de mercurio. Un estudio de terapia de quelación en ratones expuestos al metilinercurio sugirió que el tratamiento con succímero, iniciado unos días después de la exposición, es más eficaz para reducir los niveles de mercurio en el cerebro y la sangre. Nuestra experiencia confirma informes previos de que el tratamiento iniciado mucho después de la exposición al metilmercurio, y después de que se haya desarrollado neurotoxicidad grave, tiene poco o ningún beneficio clínico (incluso si la excreción urinaria y la semivida de eliminación mejoran). El contacto con diversas formas de mercurio es posible en entornos ocupacionales o de otro tipo. La Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales ha establecido «valores límite de umbral» e «índices de exposición biológica» para una variedad de productos químicos, incluido el mercurio. Las hojas de datos de seguridad de los materiales pueden ser fuentes inadecuadas de información sobre cómo manejar un producto químico en particular de forma segura. Por ejemplo, la Hoja de Datos de Seguridad de Materiales para el dimetilmercurio dice: «Use guantes apropiados resistentes a chernical», lo que es simplemente demasiado vago para proporcionar una guía adecuada para la esclección de guantes. Una mayor conciencia de la protección personal por parte de los científicos y una información de seguridad más detallada y específica de los fabricantes podrían hacer más segura la investigación con productos químicos tóxicos. El dimetilmercurio parece ser tan peligroso que los científicos deberían utilizar compuestos de mercurio menos tóxicos siempre que sea posible. Dado que el dimetilmercurio es un producto químico «supertóxico» que puede penetrar rápidamente en los guantes de látex comunes y formar un vapor tóxico después de un derrame, su síntesis, transporte y uso por parte de los científicos deben mantenerse al mínimo, y debe manejarse solo con extrema precaución y con el uso de medidas de protección rigurosas.