historia tutkijat havaitsivat 1980-luvulla, että epiteelikudoksen huono toiminta oli yleistä kaikilla CF: n sairastamilla elimillä. Erityisesti se paljasti, että potilaiden epiteeli oli läpäisemätön kloridi-Ionille . Vuonna 1983, PM. Quinton (Kalifornian yliopisto) selitti, että CF-potilaiden suolaisen hien syy johtui epiteelikudoksen kyvyttömyydestä absorboida kloridia, minkä vuoksi natrium ei voinut imeytyä johtimen valosta aiheuttaen näiden ionien liiallista pidättymistä hiessä, mikä johti siihen, että ne olivat epätavallisen suolaisia. Vuoteen 1983 mennessä Quinton merkitsi muutosta taudin tutkimuksessa, kun huomattiin, että CF: n pääasiallinen ongelma oli kloridin puutteellinen uudelleenabsorptio epiteelirauhasen epiteelisolujen tasolla .
vuonna 1985 kromosomi 7: n geeni tunnistettiin ja vuosikymmenen lopulla patentoitiin, että CF johtui Camp: stä riippuvaisen kloridikanavan huonosta toiminnasta. Tämä vahvistettiin geenin ja sen proteiinituotteen (CFTR) tunnistamisella vuonna 1989 Lap-Chee Tsuin ja John Riordanin (Toronto) positionaalisella kloonauksella samalla määrällä tiedettä yhdessä Francis s Collinsin (Michigan) kanssa. Vuonna 1991 osoitettiin, että proteiini CFTR muodostaa kloridikanavan ja että se tarvitsee ATP: n hydrolyysiä avautuakseen .
CFTR-geenin tunnistamisen myötä on avattu uusia tutkimusreittejä, kuten geenimuunneltujen rottien käyttö vuosina 1992, 1993 ja 1995 sekä CFTR-proteiinin mutaatiotutkimukset ja funktionaaliset analyysit epiteelisoluissa. On tärkeää korostaa, että CF: n eri hiirimalleissa on suolistosairauksia, mutta niille ei kehity hengitysongelmia. On kuitenkin olemassa kaksi rotan kantaa, joilla esiintyy hengitysvaikeuksia. Vuonna 1997 G. Kent ym., kuvattu fenotyyppi kongeenisen kannan ”knock-out” rotat, kongeeninen kanta back-crossing että kehittynyt varhainen keuhkosairaudet spontaanisti ja asteittain ominaista fibroosi, tulehdus ja ongelmia mukociliary puhdistuma . Viime aikoina on kehitetty yksi rotta, joka nimenomaan yliekspressoi natrium-enAC-kanavaa hengitysteiden epiteelissä osoittaakseen, että natriumin kuljetus sinänsä voi aiheuttaa samankaltaisen keuhkosairauden kuin kystinen fibroosi . Natriumin imeytymisen lisääntyminen näillä rotilla johti limapitoisuuden kasvuun, mikä aiheutti vakavan ja spontaanin keuhkosairauden, joka oli verrattavissa CF: ään, johon liittyi neutrofiilien aiheuttama tulehdus, liman tukkeutuminen ja Vähäinen bakteerien eliminaatio, mikä tekee näistä rotista paremman mallin CF: n keuhkoongelmien tutkimiseen.
ennen 1900-lukua
Marvin J.Allison (1921-2015), pohjoisamerikkalainen lääkäri ja palepatologi, joka tunnetaan tutkimuksistaan Chilessä ja tuberkuloosin löytämisestä Esikolumbiaanisessa Amerikassa , kirjoitti vuonna 1979, että sairauden historian ymmärtäminen johtaa sen vähentämiseen tai jopa hävittämiseen.
kystisen fibroosin (CF) historia on yhtä vanha kuin ihmiskunta . CF: n aiheuttamia kuolemia pidettiin yleisesti eri syinä siihen asti, kunnes se tunnustettiin lääketieteelliseksi kokonaisuudeksi, ja ne saattavat edelleen esiintyä alikehittyneissä maissa. Näin, tarkka määrä ihmisiä kystinen fibroosi olemassa maailmassa tänään, on edelleen kysymys spekulointia. Riittävien diagnoosien ja hoidon puute vaikeuttaa myös selviytymistä, ja kantajien määrä voi edelleen kasvaa.
CF: n alkuperää on vaikea selvittää, koska koska kyseessä on geneettinen sairaus, se on saattanut olla olemassa ihmiskunnan alusta asti. X. Estivill ym. , arvioi, että CF on saattanut ilmaantua Eurooppaan noin 52 000 vuotta sitten, vaikka populaatio olisi geneettisesti erilainen kuin todellisuusyhteiskuntamme.
kauan ennen kuin CF tunnustettiin patologiseksi kokonaisuudeksi, se kirjattiin suosittuun muinaiseen kansanperinteeseen Pohjois-Euroopasta, jossa varmistettiin, että jos suutelee suolaisen makuista lasta, sen sanottiin olevan ”kirottu” ja kuolevan varhaisen kuoleman, kuten Quinton totesi . Samoin eräs 1400 – luvulla kirjoitettu saksankielinen teksti (Codex LatinusMonacensis 849), – enemmänkin loitsukirja tai Manuaali nekromantiaa ja ennustamista varten, joka on kirjoitettu latinaksi-kertoo siunauksesta ”Wider Elbe” ”noiduttujen” lasten sairauksia vastaan. Koodeksi suositteli nuolemaan noidutuksi väitetyn lapsen nenää sen selvittämiseksi, oliko siinä suolainen maku vai ei-so sint es dyelbe. Tämä oli ensimmäinen kirjallinen dokumentaatio, joka liittyi suolaiseen makuun ja mahdolliseen sairauteen, joka tunnetaan nykyään yleisesti kystisenä fibroosina.
Espanjassa noin vuonna 1606 löydettiin Kirjallisuuslääketieteestä Espanjan kultakauden ajalta Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, yleisemmin tunnettu nimellä Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha oli espanjalainen lääkäri, synnytyslääkäri, farmakologi ja kirjailija. Toimiessaan lääketieteen professorina Alcalán yliopistossa hän kirjoitti kirjassaan ”Diez Privilegios para Mugeresreñadas”, että sormet maistuisivat suolaisilta hierottuaan noidutun lapsen otsaa. Lisää viittauksia suolaiseen makuun ja lumottuihin lapsiin voidaan nähdä eurooppalaisessa kirjallisuudessa 1600-luvulla.
ensimmäinen makroskooppinen ja patologinen kuvaus prosessista voidaan mitä todennäköisimmin antaa hollantilaiselle anatomisti ja kasvitieteilijälle Peter Pauwille (1564-1617). Leidenissä, vuonna 1595 yliopiston rehtorina ollessaan, hän suoritti yksitoista-vuotiaalle tytölle ruumiinavauksen ja kuvaili haiman laajentuneen, kovettuneen ja hohtavan valkoisen väriseksi leikattuaan ja avattuaan sen; hän päätteli, että kuolinsyy oli haima. Hänen työnsä osoitti taikauskon eli noituuden ja sairauden orgaanisen syyn välisen yhteyden. Lisädokumentaation kirjasi Hollantilainen anatomi Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), joka vuonna 1677 kirjoitti kirjassaan outoja havaintoja yhdeksänvuotiaan pojan kirroottisesta haimasta.
yhden ensimmäisistä ”sairaskertomuksista” suoritti Georg Seger (Nürnberg 1629 – 1678) nykyisessä Thorunissa Puolassa vuonna 1673. Hän keräsi tietoja kolmevuotiaasta tytöstä, joka kirjasi ylös kuumeensa, oksentelunsa, ripulinsa, lihomisvaikeutensa ja pitkäaikaisen aliravitsemuksensa. Pienen potilaan ruumiinavauksessa-joka tehtiin niin kutsutun gimnasiumanatomicumin huipulla-todettiin kovettunut ja kirroottinen haima.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), arvostettu ruotsalainen lastenlääkäri ja professori Uppsalassa vuonna 1740, työskenteli C. Linnaeuksen kanssa kirjassaan lastentaudeista vuonna 1764 . Siellä hän kuvasi yleisen ”Fluxus Celiasus” – osaston lääketieteellisen profiilin, jolle oli ominaista ripuli, dystrofia, heikkous ja paranemisen puute; sairailla oli kuitenkin kyltymätön ruokahalu. Hän kuvaili myös käsien ja jalkojen turvotusta sekä laajentunutta vatsaa, jossa oli kovettunut haima. He olivat todennäköisesti kaikki sairaita CF. Hän esitteli muun muassa kiniinin käytön ja variolaation eli rokottamisen Ruotsissa isorokkoa vastaan . N. Rosénin teoksia käännettiin laajalti , ja hänen teostaan ”lasten sairaudet ja niiden parannuskeinot” (1776) pidettiin ensimmäisenä yleisesti hyväksyttynä ja käytettynä jalkaterapian muotona.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Böömi – 1878, Wien) -joka sijaitsi vuoden 1838 kukoistavassa Wienissä – kuvaili erään niistä tuhansista ruumiinavauksista, joita hän suoritti. Tähän ruumiinavaukseen osallistui seitsemän kuukauden ikäinen sikiö, jolla ei ollut merkkejä syntymänjälkeisestä elämästä, jolloin hän havaitsi ohutsuolessa perforaation ja vatsakalvossa runsaasti mekoniumia, jolla oli tulehdusreaktio. Tämä oli oletettavasti se, mikä nykyään tunnetaan nimellä Mekonium Ileus. Rokitansky, perustaja ja promoottori toisen wieniläinen Medical School, keskittyi käyttämään tieteellistä menetelmää, kehitti menetelmä ruumiinavaus tunnetaan Rokitansky tekniikka, joka on edelleen standardi menetelmä käytetään tänään, perustuu ”In situ” tutkimus sisäelinten .
vuonna 1850 Alois Bednar (1816, Potter stein, Böömi-1888, Wien) itävaltalainen lastenlääkäri ja Wienin kaupungin orpokodin ylilääkäri sekä yliopiston apulaisprofessori sovelsivat rokitanskyn menetelmiä lastentauteihin ja kuvasivat samanlaisen tapauksen vastasyntyneestä elävästä lapsesta, joka kuoli kuuden päivän elämän jälkeen . Suurin piirtein samaan aikaan Englannin lääkintäryhmät kuvasivat ja julkaisivat samanlaisia tietoja.
1900-luvulla
kiistaa on edelleen siitä, keneltä kystisen fibroosin ensimmäisen kuvauksen pitäisi nykyaikana johtua. DA Christien ja EM Tanseyn jälkeen blackfanin ja Wolbachin (1933) katsottiin saaneen ensimmäisen tieteellisen kuvauksen kystisestä fibroosista 1900-luvulla. Haimasairauksien ja bronkiektaasin ei kuitenkaan katsottu johtuneen muusta kuin A-vitamiinin puutteesta. Vasta vuonna 1936, kun professori Guido Fanconi julkaisi artikkelin ”Das Celiacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen”, keliakian ja haiman kystisen fibroosin välille syntyi yhteys ja kirjoitti siitä teoksessaan ”Familiar haiman kystinen Fibromatosis with bronchiectasis” . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zürich) kehitti uransa lastenlääkärinä Zürichin lastensairaalassa; vuonna 1934 ensimmäinen tapaus kystinen fibroosi haima on kuvattu, ainakin takautuvasti, väitöskirja kirjoitettu hänen johdolla ja lähes vuosikymmen ennen, vuonna 1928, hän julkaisi hänen havaintoja ”keliakia oireyhtymä” ryhmässä lasten ruoansulatuskanavan oireita alkaen imetyksen ja assosiatiivinen hengityselinsairaus .
ensimmäisen kuvaavan korrelaation kystisen fibroosin käytännön ja histopatologian välillä itsenäisenä kokonaisuutena suoritti Dorothy Andersen (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, New York), patologi Columbia Presbyterian Medical Centerissä New Yorkissa ja professori. Vuonna 1938 hän ilmoitti toukokuussa (American Pediatric Society) ja julkaisi elokuussa yksityiskohtaisen katsauksen taudin merkeistä, mukaan lukien sen yhdistyminen mekonium ileuksen kanssa, kutsuen sitä ”haiman kystiseksi fibroosiksi” ”haiman kystisen fibroosin diagnoosi voidaan tehdä varmuudella vain tutkimalla pohjukaissuolen sisältöä haimaentsyymien osalta tai haiman mikroskooppisella tutkimuksella”. Vaikka siihen liittyi vielä A-vitamiinin puutos . Tätä teoriaa pidettiin yllä useiden vuosien ajan ilman riittävää tieteellistä näyttöä . Hänen työnsä kohdistui Vauvansairaalan menehtyneisiin potilaisiin. Seuraavana vuonna hän teki ensimmäisen diagnoosin in vivo kystistä fibroosia sairastavalle potilaalle. Diagnoosi oli vaikea sekä potilaalle että lääkärille, koska se perustui pohjukaissuolen eritteiden haimaentsyymien määrittämiseen sen mukaan, mihin pohjukaissuolikatetri oli sijoitettu. Tuolloin diagnoosi annettiin jo tiedossa olevan tiedon, haiman vajaatoiminnan ja kroonisen keuhkovaurion perusteella.
vuoteen 1944 mennessä niille harvoille lääkäreille, jotka olivat kiinnostuneita, oli selvää, että kystinen fibroosi ei vaikuttanut ainoastaan haimaan, vaan myös muihin elimiin, kuten keuhkoihin, eksokriinisellä liuoksella. Siksi nimi ei ollut täysin sopiva, ja Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), patologian professori Harvard Medical Schoolissa Bostonissa keksi termin ”mucoviscidosis” löydöksistään, jotka havaittiin ruumiinavauksissa kuolleilla potilailla, joilla oli niin sanottu kystinen fibroosi. Hän määritteli sen systemaattiseksi sairaudeksi, joka ei koskenut vain yhtä elintä .
tästä eteenpäin näytti ilmeiseltä, että keuhkoputken ”mukovisidoosi” liittyi paljolti CF: n patogeeneihin. Onnekas lääketieteellinen sattuma johti uusien antibioottien kehittämiseen 1940-luvun lopulla, kun Sir Alexander Fleming keksi penisilliinin vuonna 1929 . Tuolloin hän työskenteli St. Maryn sairaalassa Lontoossa. Fleming keksi penisilliinin, mutta sitä ei ollut saatavilla kliiniseen käyttöön ja sitä rajoitettiin sen massatuotannon vaikeuden vuoksi vuoteen 1941 asti.
Andersen and Hodges (1946) tutki 47 perhettä, joilla oli tästä taudista kärsiviä potilaita , ja päätteli, että perheiden kohdalla tilanne oli autosomaalisen auton resessiivisen periytymisen mukainen. Vaikka Andersen uskoi edelleen, että” keuhkotulehdus on seurausta ravitsemuksellisesta puutoksesta”, tämä oli ensimmäinen kerta, kun kliiniseen näyttöön perustuva selkeä menetelmä vakiintui, että CF oli mendeliläisten kaavojen mukainen resessiivinen sairaus.
vuonna 1952 Bodian kehitti patogeenisen teorian, jonka mukaan haimassa, keuhkoissa, maksassa ja eri kanavissa havaitut vauriot johtuivat paksuista poikkeavista eritteistä, jotka tukkivat eksokriinisten rauhasten erittymisreitit . Hän kuvaili ensimmäistä kertaa fokaalista biliaarikirroosia, CF: n patognomonista leesiota maksassa.
1953 oli tärkeä vuosi CF: n ymmärtämiselle, kun Paul di Sant ’ Agnese havaitsi hikirauhasten poikkeavuudet. Di Sant ’ Agnese (1914-2005) perusti yhdessä Harry Schwachmanin ja Dorothy Andersenin kanssa kystinen fibroosi – säätiön ja kystinen fibroosi – hoidon Yhdysvalloissa Columbian yliopiston lääketieteellisessä keskuksessa New Yorkissa. Vuonna 1946 hän oli myös ensimmäinen, joka käytti hengitettävää penisilliiniä CF: n hoitona . Vuonna 1949 oli suuri helleaalto, jonka seurauksena monet CF-potilaat kärsivät nestehukasta hypokloreemisen alkaloosin ja suolan vähenemisestä johtuvien prostraatioiden vuoksi, erityisesti imettävät. Di Sant ’ Agnese – työskenteli tuolloin Andersenin kanssa patologina-tutki näiden liiallisten hävikkien syytä ja tuli siihen tulokseen, että se johtui kloorin epänormaalista poistumisesta hien avulla. Tämä johti siihen, että vuonna 1952 kehitettiin vielä nykyäänkin CF: n diagnostisena testinä käytetty testi, testi joka määrittää elektrolyyttejä hiessä, joka tunnetaan hikitestinä . Tämä avasi oven tutkimuksille, joissa kartoitettiin taudin pääasia . Ennen tämän testin löytymistä CF diagnosoitiin pohjukaissuolen intubaatiolla, joka osoitti haiman riittämättömyyden aiempien löydösten mukaisesti. Tehokkain tapa CF: n diagnosointiin oli määrittää hiessä olevan natriumin määrä. Alun perin potilaat altistuivat korkeille lämpötiloille hien aiheuttamiseksi, mikä ei ollut riskitöntä; kuitenkin vuonna 1959 Gibsonin ja Cookin suunnittelemaa pilokarpiini-iontoforeesia käyttäen tämä voitiin tehdä turvallisesti. Lewis E. Gibson ja Robert E. Cooke Johns Hopkins Medical Schoolin Lastentautien osastolta julkaisivat tuloksensa vuonna 1959. Gibson (1927-2008) liittyi R. Cooken tiimiin Johns Hopkinsissa ja toimi sen jälkeen CF: n eri opintoryhmien johtajana, kunnes jäi eläkkeelle lastentautien opettamisesta Loyola University Stritch School of Medicinessä Chicagossa ja CF: n keskuksen johtajana vuonna 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) oli lastenlääkäri, joka oli syvästi mukana Yhdysvaltain terveydenhuoltouudistuksessa sekä John F. Kennedyn hallinnon aikana – läheinen yhteistyökumppani ja perheen ystävä – että Lyndon B. Johnsonin hallinnon aikana.
50 – ja 60-luvuilla, vaikka leesioiden perussyytä ei tiedetty, kehitettiin erilaisia kliinisiä menetelmiä. Shwachman (Boston, 1910-1986) julkaisi ensimmäisenä , että 15%: lla potilaista ei ollut haimavaivoja ja perusti Ranking-järjestelmän kliinisestä vakavuudesta, jota käytetään edelleen .
vastasyntyneillä, joilla oli mekonium Ileus, oli synkkä ennuste, sillä lähes 50% kuoli. Toteutus ja julkaisu vuonna 1957 Philadelphian lastensairaalassa käytti Bishopin ja Koopin kehittämää ileostomiaksi kutsuttua tekniikkaa, joka auttoi heitä pelastamaan monia ihmishenkiä. Vuosikymmen myöhemmin vuonna 1969 lääkäri Helen Noblett (Royal Children ’ s Hospital, Melbourne) käytti amidotrizoate meglumine (Gastrografín®) – peräruiskeita komplisoitumattomaan mekonium ileukseen, mikä johti parannuskeinoon lapsille ilman leikkausta .
muut farmakologian edistysaskeleet edistivät sairastuneiden eloonjäämistä, kuten beetalaktamaasille resistentti penisilliini ja enteropäällysteisten haimaentsyymien käyttöönotto, jotka estävät lipaasin inaktivoitumista mahalaukun kloorihapon vuoksi.
CF: n autosomaalinen periytymismalli kävi selvästi ilmi Harvardin yliopiston ryhmässä vuonna 1956 Fred Allenin toimiessa geneetikkona ja PM Connealyn vahvistamana vuonna 1973 .
1980-luvulla tutkijat havaitsivat, että epiteelikudosten huono toiminta oli yleistä kaikilla CF: n vaikutuspiirissä olevilla elimillä. Erityisesti se paljasti, että potilaiden titeli oli läpäisemätön kloridi-Ionille . Vuonna 1983, PM. Quinton (Kalifornian yliopisto) selitti, että CF-potilaiden suolaisen hien syy johtui epiteelikudoksen kyvyttömyydestä absorboida kloridia, minkä vuoksi natrium ei voinut imeytyä johtimen valosta aiheuttaen näiden ionien liiallista pidättymistä hiessä, mikä johti siihen, että ne olivat normaalin suolaisia. Vuoteen 1983 mennessä Quinton merkitsi muutosta taudin tutkimuksessa, kun huomattiin, että CF: n pääasiallinen ongelma oli kloridin puutteellinen uudelleenabsorptio epiteelirauhasen epiteelisolujen tasolla .
vuonna 1985 kromosomi 7: n geeni tunnistettiin ja vuosikymmenen lopulla patentoitiin , että CF johtui Camp: stä riippuvaisen kloridikanavan huonosta toiminnasta. Tämä vahvistettiin geenin ja sen proteiinituotteen (CFTR) tunnistamisella vuonna 1989 Lap-Chee Tsuin ja John Riordanin (Toronto) positionaalisella kloonauksella samalla määrällä tiedettä yhdessä Francis s Collinsin (Michigan) kanssa. Vuonna 1991 osoitettiin, että proteiini CFTR muodostaa kloridikanavan ja että se tarvitsee ATP: n hydrolyysiä avautuakseen .
CFTR-geenin tunnistamisen myötä on avattu uusia tutkimusreittejä, kuten geenimuunneltujen rottien käyttö vuosina 1992 , 1993 ja 1995 sekä CFTR-proteiinin mutaatiotutkimukset ja funktionaaliset analyysit epiteelisoluissa. On tärkeää korostaa, että CF: n eri hiirimalleissa on suolistosairauksia, mutta niille ei kehity hengitysongelmia.On kuitenkin olemassa kaksi rotan kantaa, joilla esiintyy hengitysvaikeuksia. Vuonna 1997, G. Kent et, al. kuvattu fenotyyppi kongeenisen kannan ”knock-out” rotat, kongeeninen kanta back-crossing että kehittynyt varhainen keuhkosairaudet spontaanisti ja asteittain ominaista fibroosi, tulehdus ja ongelmia mukociliary puhdistuma . Viime aikoina on kehitetty yksi rotta, joka nimenomaan yliekspressoi natrium-enAC-kanavaa hengitysteiden epiteelissä osoittaakseen, että natriumin kuljetus sinänsä voi aiheuttaa samankaltaisen keuhkosairauden kuin kystinen fibroosi . Natriumin imeytymisen lisääntyminen näillä rotilla johti limapitoisuuden kasvuun, mikä aiheutti vakavan ja spontaanin keuhkosairauden, joka oli verrattavissa CF: ään, johon liittyi neutrofiilien aiheuttama tulehdus, liman tukkeutuminen ja Vähäinen bakteerien eliminaatio, mikä tekee näistä rotista paremman mallin CF: n keuhkoongelmien tutkimiseen.