på 1980-talet upptäckte forskare att dålig funktion av epitelvävnaden var vanlig för alla organ som drabbats av CF. Specifikt avslöjade det att patienternas epitel var ogenomträngliga för kloridjonen . 1983, PM. Quinton, (University of California) förklarade att orsaken till den salta svetten hos patienter med CF berodde på epitelvävnadens oförmåga att absorbera klorid och som ett resultat var det omöjligt för natrium att absorberas från ledningens ljus och orsakade överdriven retention av dessa joner i svett vilket ledde till att de var onormalt salta. Vid 1983 markerade Quinton en förändring i undersökningen av sjukdomen med upptäckten att huvudproblemet med CF var en defekt reabsorption av klorid vid nivån av epitelcellerna i epitelkörteln .
1985 identifierades genen för kromosom 7 och i slutet av decenniet var det patent att CF orsakades av dålig funktion av kloridkanalen beroende av cAMP. Detta bekräftades med identifieringen av genen och dess proteinprodukt (CFTR) 1989 genom positionell kloning av Lap-Chee Tsui och John Riordan (Toronto) på samma antal vetenskap tillsammans med Francis s Collins (Michigan). 1991 demonstrerades att proteinet CFTR bildar en kloridkanal och att det behöver ATP-hydrolys för att öppna .
med identifieringen av CFTR-genen har nya undersökningsvägar öppnats inklusive användning av genetiskt modifierade råttor 1992 och 1993 och 1995, liksom mutationsstudier och funktionella analyser av CFTR-proteinet i epitelceller. Det är viktigt att lyfta fram att de olika murina modellerna av CF har tarmsjukdomar men inte utvecklar andningsbesvär. Det finns dock två stammar av råttor som visar andningsproblem. 1997, G. Kent et al., beskrev fenotypen av en kongen stam av” knock-out ” råttor, en kongen stam av backkorsning som utvecklade tidiga lungsjukdomar spontant och progressivt karakteristiska för fibros, inflammation och problem med mukociliär clearance . På senare tid har en råtta utvecklats som specifikt överuttrycker natrium ENaC-kanalen i andningsepitelet för att visa att transporten av natrium i sig kan orsaka lungsjukdom som liknar cystisk fibros . Ökningen i absorptionen av natrium hos dessa råttor ledde till en ökning av slemkoncentrationen, vilket orsakade en allvarlig och spontan lungsjukdom jämförbar med CF, med inflammation genom neutrofiler, obstruktion av slem och liten bakteriell eliminering vilket gör dessa råttor till en bättre modell för studier av lungproblem av CF.
före 20-talet
Marvin J.Allison (1921-2015), den nordamerikanska läkaren och paleopatologen, känd för sina studier i Chile och upptäckten att tuberkulos fanns i prekolumbianska Amerika , skrev 1979 att förståelsen av en sjukdomshistoria leder till minskning eller till och med utrotning.
historien om cystisk fibros (CF) är lika gammal som mänskligheten . Fram till dess erkännande som en enhet inom det medicinska samfundet, dödsfall orsakade av CF tillskrivs ofta olika skäl och kan fortfarande vara i underutvecklade länder. Således är det exakta antalet personer med cystisk fibros som finns i världen idag fortfarande en fråga om spekulation. Brist på adekvata diagnoser och behandling gör också överlevnaden svår och antalet bärare kan fortsätta att öka.
det är svårt att fastställa CF: s ursprung eftersom det är en genetisk sjukdom, det kan ha funnits från början av mänskligheten. X. Estivill et al. , uppskattade att CF kan ha dykt upp i Europa för cirka 52 000 år sedan, även om befolkningen var genetiskt annorlunda än vårt verklighetssamhälle.
långt innan CF erkändes som en patologisk enhet, registrerades den i populär forntida folklore från Nordeuropa som säkerställde att om du kysste ett barn med en salt smak, sades det vara ”hexed” och skulle dö en tidig död, som noterat av Quinton . På samma sätt, en tysk text skriven på 15 – talet (Codex LatinusMonacensis 849), – mer av en grimoire eller manual för necromancy och spådom skriven på Latin-registrerar välsignelsen ”bredare Elbe” mot sjukdomar hos ”förtrollade” barn. Codex rekommenderade att slicka näsan på det förmodligen förtrollade barnet för att avgöra om det hade en salt smak eller inte-så sint es dyelbe. Detta var den första skriftliga dokumentationen om en salt smak med en möjlig sjukdom, allmänt känd idag som cystisk fibros.
i Spanien, omkring år 1606, hittades en beskrivning relaterad till detta ämne i litterär medicin under den spanska guldåldern skriven av Juan Alonso y De los Ruices de Fontecha, mer allmänt känd som Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcal Ukrainian de Henares, 1620). Fontecha var en spansk läkare, förlossningsläkare, farmakolog och författare. Under sin tid som professor i medicin som University ofalcal bisexuell, skrev han i sin bok med titeln Diez Privilegios para Mugerespreucasiadas , att ens fingrar skulle smaka salt efter att ha gnuggat pannan på ett förtrollat barn. Ytterligare hänvisningar till en salt smak och förtrollade barn kan ses i europeisk litteratur under 17-talet.
den första makroskopiska och patologiska beskrivningen av processen kan sannolikt tillskrivas den holländska anatomisten och botanisten Peter Pauw (1564-1617). I Leiden, år 1595 under sin tid som rektor vid universitetet, utförde han en obduktion på en elvaårig flicka och beskrev bukspottkörteln som förstorad, härdad och glänsande vit i färg efter att ha klippt och öppnat den; Han drog slutsatsen att dödsorsaken var bukspottkörteln. Hans arbete visade förhållandet mellan overtro eller förtrollning och den organiska orsaken till sjukdomen. Ytterligare dokumentation registrerades av den holländska anatomisten Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), som 1677 skrev i sin bok med konstiga observationer om den cirrotiska bukspottkörteln hos en nioårig pojke.
en av de allra första ”journalerna” , utfördes av Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) i det som idag kallas Thorun, Polen 1673. Han samlade information om en treårig flicka som registrerade sin feber, kräkningar, diarre, svårigheter att gå upp i vikt och långvarig undernäring. Obduktionen av den lilla patienten-praktiserad i höjden av det som kallades GimnasiumAnatomicum-visade en härdad och cirrotisk bukspottkörtel.
Nils ros Bisexuell von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), framstående svensk barnläkare och professor i Uppsala 1740, arbetade med C. Linnaeus i sin bok om barnsjukdomar 1764 . Där beskrev han en medicinsk profil inom det allmänna avsnittet ”Fluxus Coeliasus” som kännetecknas av närvaron av diarre, dystrofi, svaghet och brist på förbättring; de som var sjuka hade dock en glupsk aptit. Han beskrev också svullnad i händer och fötter samt en utspänd buk med en härdad bukspottkörtel. De var troligen alla sjuka med CF. Bland annat introducerade han användningen av kinin och variolation eller immunisering i Sverige mot smittkoppor . Verken av N. Rosaubbign översattes i stor utsträckning och hans arbete med titeln barnens sjukdomar och deras botemedel (1776) ansågs vara den första formen av podiatri som allmänt accepterades och användes.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec kr. R. Rokitansky, Böhmen-1878, Wien) – beläget i det blomstrande Wien 1838-beskrev resultaten av en av de tusentals obduktioner han praktiserade. Denna obduktion involverade ett sju månader gammalt foster utan tecken på postnatalt liv, där han upptäckte en perforering i tunntarmen och en stor närvaro av mekonium i bukhinnan med en inflammatorisk reaktion. Detta var förmodligen det som nu kallas Meconium Ileus. Rokitansky, grundare och promotor för den andra wienska medicinska skolan, fokuserad på att använda den vetenskapliga metoden, utvecklade en obduktionsmetod som kallas Rokitansky-tekniken, som fortfarande är en standardmetod som används idag, baserad på en ”in situ” undersökning av inälvorna .
år 1850 tillämpade Alois Bednar (1816, Potter stein, Böhmen-1888, Wien) österrikisk barnläkare och överläkare vid barnhemmet i Wien, samt docent vid universitetet, rokitanskys tekniker för barnsjukdomar och beskrev ett liknande fall i ett nyfött levande barn som dog efter sex dagar av livet . Grovt sammanfaller i tid, medicinska team i England beskrev och publicerade liknande information.
20th century
kontrovers finns fortfarande idag om vem den första beskrivningen av cystisk fibros bör tillskrivas i modern tid. Efter DA Christie och EM Tansey , Blackfan och Wolbach (1933), ansågs ha den första vetenskapliga beskrivningen av cystisk fibros i 20-talet. Pankreasjukdomar och bronkiektas tillskrivs emellertid inte något annat än en vitamin A-brist. Det var inte förrän år 1936, då Professor Guido Fanconi publicerade en artikel med titeln ”Das Celiacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatos und bronchiektasen” att ett förhållande upprättades mellan celiaki och cystisk fibros i bukspottkörteln och bronkiektas och skrev om det i sitt arbete med titeln ”bekant pankreatisk cystisk fibromatos med bronkiektas” . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurich) utvecklade sin karriär som barnläkare på Barnsjukhuset i Zurich; 1934 beskrevs det första fallet av cystisk fibros i bukspottkörteln, åtminstone retroaktivt, i en avhandling skriven under hans ledning och nästan ett decennium i förväg, 1928 publicerade han sina observationer angående ”celiac syndrom” hos en grupp barn med matsmältningssymtom som börjar från amning och associativ andningssjukdom .
den första beskrivande korrelationen mellan praxis och histopatologi av cystisk fibros som en oberoende enhet utfördes av Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, New York) en patolog vid Columbia Presbyterian Medical Center i New York och professor. 1938 kommunicerade hon i Maj (American Pediatric Society) och publicerade i augusti en detaljerad genomgång av tecken på sjukdomen, inklusive dess samband med meconium ileus som kallar det ”cystisk fibros i bukspottkörteln” ”han diagnos av cystisk fibros i bukspottkörteln kan göras med säkerhet endast genom att undersöka duodenalinnehållet för pankreasenzymer eller genom mikroskopisk undersökning av bukspottkörteln”. Även om det fortfarande var förknippat med en vitamin A-brist . Denna teori upprätthölls under många år utan tillräckliga vetenskapliga bevis . Hennes arbete utfördes på avlidna patienter på Barnsjukhuset. Året därpå gjorde hon den första diagnosen in vivo på en patient med cystisk fibros. Denna diagnos var svår för både patient och läkare eftersom den baserades på kvantifiering av pankreasenzymer i duodenala sekretioner beroende på var duodenal kateter placerades. På den tiden gavs diagnosen baserat på den information som redan är känd, pankreasinsufficiens och kronisk lunginvolvering.
år 1944 var det tydligt för de få läkare som var intresserade att cystisk fibros inte bara påverkade bukspottkörteln utan också påverkade andra organ, såsom lungorna, med exokrin lösning. Därför var namnet inte helt lämpligt och Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), professor i patologi vid Harvard Medical School i Boston myntade termen ”mucoviscidos” på hans fynd som observerades i obduktionerna av avlidna patienter som hade det som började kallas cystisk fibros. Han definierade det som en systematisk sjukdom påverkade inte bara ett organ .
från och med den tiden verkade det uppenbart att den bronkiala ”mucoviscidosen” hade mycket att göra med patogenerna i CF. Ett lyckligt medicinskt sammanträffande ledde till utvecklingen av nya antibiotika i slutet av 1940-talet med upptäckten av penicillin av Sir Alexander Fleming 1929 . Vid den tiden arbetade han på St. Mary ’ s Hospital i London. Fleming upptäckte penicillin, men det var inte tillgängligt för klinisk användning och begränsades på grund av dess svårighet för massproduktion fram till 1941.
att studera 47 familjer med patienter som lider av denna sjukdom, Andersen och Hodges (1946) , drog slutsatsen att för familjer var situationen överensstämmande med autosomalt auto recessivt arv. Även om Andersen fortsatte att tro” lunginfektionen är resultatet av näringsbristen”, var det första gången som en tydlig metod fastställdes, baserat på kliniska bevis, att CF var en recessiv sjukdom enligt Mendelian mönster.
1952 utvecklade Bodian den patogena teorin om att lesioner som observerades i bukspottkörteln, lungorna, levern och olika kanaler berodde på tjocka onormala sekret som blockerade utsöndringsvägarna för de exokrina körtlarna . Han beskrev fokal biliär cirros för första gången, en patognomonisk lesion av CF i levern.
1953 markerade ett viktigt år för förståelsen av CF med upptäckten av abnormiteter i svettkörtlar av Paul Di Sant ’ Agnese. Di Sant ’ Agnese (1914-2005) – tillsammans med Harry Schwachman och Dorothy Andersen-grundade Cystic Fibrosis Foundation och Cystic Fibrosis Care i USA vid Columbia University Medical Center i New York. 1946 var han också den första som använde inhalerat penicillin som behandling av CF . 1949 fanns en stor värmebölja som ledde till att många patienter med CF drabbades av uttorkning med hypokloremisk alkalos och prostrationer på grund av förlust av salt, särskilt de som ammade. Di Sant ’ Agnese – vid den tiden som arbetade med Andersen som patolog-undersökte orsaken till dessa alltför stora förluster och kom fram till att det berodde på onormal eliminering av klor genom svett. Detta ledde till utvecklingen 1952 av det som fortfarande används idag som ett diagnostiskt test för CF, testet som kvantifierar elektrolyter i svett, känt som svetttestet . Detta öppnade dörren för undersökningar för att identifiera huvudproblemet med sjukdomen . Innan upptäckten av detta test diagnostiserades CF genom duodenal intubation som visade pankreasinsufficiens i linje med tidigare fynd. Den mest effektiva metoden för att diagnostisera CF var genom att bestämma mängden natrium i ens svett. Ursprungligen genomgick patienter höga temperaturer för att inducera svett, vilket inte var utan risk; men 1959, med användning av pilokarpinjontofores designad av Gibson och Cook, kunde detta göras säkert. Lewis E. Gibson och Robert E. Cooke vid Institutionen för pediatrik vid Johns Hopkins Medical School publicerade sina resultat 1959. Gibson (1927-2008) gick med i R. Cookes team på Johns Hopkins och var därefter chef för olika studiegrupper på CF tills han gick i pension från att undervisa barnläkare vid Loyola University Stritch School of Medicine i Chicago och chef för hans Centrum för CF 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) var en barnläkare djupt involverad i amerikansk sjukvårdsreform under både John F. Kennedy administration – en nära medarbetare och vän till familjen – och Lyndon B. Johnson administration.
under 50-och 60-talet, även om den grundläggande orsaken till lesionerna var okänd, inrättades olika kliniska metoder. Shwachman (Boston, 1910-1986) var den första som publicerade att 15% av patienterna inte hade några pankreasproblem och etablerade ett system med rankning av klinisk svårighetsgrad , som fortfarande används .
nyfödda med meconium Ileus hade en dyster prognostisk så nära 50% dog. Implementeringen och publiceringen, 1957 på children ’ s Hospital of Philadelphia, använde en teknik som kallades en ileostomi, utvecklad av Bishop och Koop , vilket hjälpte dem att rädda många liv. Ett decennium senare 1969 använde Doktor Helen Noblett (Royal Children ’ s Hospital, Melbourne) enemas av amidotrizoate meglumin (Gastrograf Actubylon) för okomplicerad mekonium ileus, vilket ledde till botemedel mot barn utan att behöva genomgå operation .
andra framsteg inom farmakologi bidrog till överlevnaden hos de som var sjuka, såsom penicillin resistent mot beta-laktamas och införandet av enteriskt belagda pankreasenzymer som hindrar inaktiveringen av lipas på grund av klorsyra i magen.
det autosomala arvsmönstret för CF indikerades tydligt av gruppen vid Harvard 1956, med Fred Allen som genetiker och verifierad av PM Connealy, 1973 .
på 1980-talet upptäckte forskare att epitelvävnadens dåliga funktionvar vanligt för alla organ som drabbats av CF. Specifikt avslöjade det att patienternas epitel var ogenomträngliga för kloridjonen . 1983, PM. Quinton (University of California) förklaradeatt orsaken till den salta svetten hos patienter med CF berodde på epitelvävnadens oförmåga att absorbera klorid och som ett resultat var det omöjligt för natrium att absorberas från ledningens ljus vilket orsakade överdriven retention av dessa joner i svett som leder till att de äronormalt salt. Vid 1983 markerade Quinton en förändring i undersökningen av sjukdomen med upptäckten att huvudproblemet med CF var en defekt reabsorption av klorid vid nivån av epitelcellerna i epitelkörteln .
1985 identifierades genen för kromosom 7 och i slutet av decenniet var det patent att CF orsakades av dålig funktion av kloridkanalen beroende av cAMP. Detta bekräftades med identifieringen av genen och dess proteinprodukt (CFTR) 1989 genom positionell kloning av Lap-Chee Tsui och John Riordan (Toronto) på samma antal vetenskap tillsammans med Francis s Collins (Michigan). 1991 demonstrerades att proteinet CFTR bildar en kloridkanal och att det behöver ATP-hydrolys för att öppna .
med identifieringen av CFTR-genen har nya undersökningsvägar öppnats inklusive användning av genetiskt modifierade råttor 1992, 1993 och 1995 , samt mutationsstudier och funktionella analyser av CFTR-proteinet i epitelceller. Det är viktigt att lyfta fram att de olika murina modellerna av CF har tarmsjukdomar men inte utvecklar andningsbesvär.Det finns dock två stammar av råttor som visar andningsproblem. I 1997, G. Kent et, al. beskrev fenotypen av en kongen stam av” knock-out ” råttor, en kongen stam av back-korsning som utvecklade tidiga lungsjukdomar spontant och progressivt kännetecknande för fibros, inflammation och problem med mukociliär clearance . På senare tid har en råtta utvecklats som specifikt överuttrycker natrium ENaC-kanalen i andningsepitelet för att visa att transporten av natrium i sig kan orsaka lungsjukdom som liknar cystisk fibros . Ökningen i absorptionen av natrium hos dessa råttor ledde till en ökning av slemkoncentrationen, vilket orsakade en allvarlig och spontan lungsjukdom jämförbar med CF, med inflammation genom neutrofiler, obstruktion av slem och liten bakteriell eliminering vilket gör dessa råttor till en bättre modell för studier av lungproblem av CF.