w latach 80.naukowcy odkryli, że słabe funkcjonowanie tkanki nabłonkowej było wspólne dla wszystkich narządów dotkniętych mukowiscydozą. W szczególności okazało się, że nabłonek pacjentów był nieprzepuszczalny dla jonu chlorkowego . W 1983 roku premier. Quinton (University of California) wyjaśnił, że przyczyną występowania słonego potu u pacjentów z mukowiscydozą była niezdolność tkanki nabłonkowej do wchłaniania chlorków i w rezultacie niemożliwe było wchłanianie sodu ze światła przewodu, co powodowało nadmierne zatrzymywanie tych jonów w pocie, co prowadziło do ich nieprawidłowego słenia. W 1983 r. Quinton zaznaczył zmianę w badaniu choroby, odkrywając, że głównym problemem z CF jest wadliwa reabsorpcja chlorku na poziomie komórek nabłonkowych gruczołu nabłonkowego .
w 1985 roku zidentyfikowano Gen chromosomu 7 i pod koniec dekady stwierdzono, że CF jest spowodowane złym funkcjonowaniem kanału chlorkowego zależnego od cAMP. Zostało to potwierdzone identyfikacją genu i jego produktu białkowego (CFTR) w 1989 roku poprzez pozycyjne klonowanie Lap-Chee Tsui i Johna Riordana (Toronto) na tej samej liczbie naukowców wraz z Francisem S Collins (Michigan). W 1991 wykazano, że białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i do otwarcia potrzebuje hydrolizy ATP .
wraz z identyfikacją genu CFTR otwarto nowe ścieżki badań, w tym wykorzystanie genetycznie zmodyfikowanych szczurów w 1992, 1993 i 1995, a także badania mutacyjne i analizy funkcjonalne białka CFTR w komórkach nabłonkowych. Ważne jest, aby podkreślić, że różne mysie modele mukowiscydozy mają choroby jelit, ale nie rozwijają się problemy z oddychaniem. Istnieją jednak dwa szczepy szczurów, które wykazują problemy z oddychaniem. In 1997, G. Kent et al., opisał fenotyp kongennego szczepu „knock-out” szczurów, kongennego szczepu krzyżującego się z powrotem, który rozwinął wczesne choroby płuc spontanicznie i stopniowo charakterystyczne dla zwłóknienia, stanu zapalnego i problemów z klirensem śluzowo-żółciowym . Niedawno opracowano jeden szczur, który specjalnie nadekspresuje kanał sodowy ENaC w nabłonku oddechowym, aby wykazać, że transport sodu per se może powodować choroby płuc podobne do mukowiscydozy . Zwiększenie wchłaniania sodu u tych szczurów doprowadziło do zwiększenia stężenia śluzu, co spowodowało ciężką i samoistną chorobę płuc porównywalną z mukowiscydozą, z zapaleniem przez neutrofile, niedrożnością śluzu i niewielką eliminacją bakterii, co czyni te szczury lepszym modelem do badania problemów płucnych mukowiscydozy.
przed XX wiekiem
Allison (1921-2015), północnoamerykański lekarz i paleopatolog, znany ze swoich badań w Chile i odkrycia , że gruźlica istnieje w prekolumbijskiej Ameryce, napisał w 1979 roku, że zrozumienie historii choroby prowadzi do jej zmniejszenia, a nawet wyeliminowania.
historia mukowiscydozy (CF) jest tak stara jak ludzkość . Do czasu uznania go za podmiot w środowisku medycznym, zgony spowodowane mukowiscydozą były powszechnie przypisywane z różnych powodów i nadal mogą występować w krajach słabo rozwiniętych. Tak więc dokładna liczba osób z mukowiscydozą istniejących obecnie na świecie pozostaje kwestią spekulacji. Brak odpowiedniej diagnozy i leczenia również utrudnia przeżycie, a liczba nosicieli może nadal wzrastać.
trudno określić pochodzenie CF, ponieważ jest to choroba genetyczna, mogła istnieć od początku ludzkości. X. Estivill et al. , szacuje się, że CF mógł pojawić się w Europie około 52 000 lat temu, nawet jeśli populacja była genetycznie inna niż nasze realne społeczeństwo.
na długo przed tym, jak CF zostało uznane za patologiczną istotę, zostało zapisane w popularnym starożytnym folklorze z Północnej Europy, który zapewniał, że jeśli pocałujesz dziecko o słonym smaku, mówi się, że jest „przeklęte” i umrze wczesną śmiercią, jak zauważył Quinton . Podobnie, jeden niemiecki tekst napisany w XV wieku (Codex LatinusMonacensis 849) – bardziej grimoire lub Podręcznik nekromancji i wróżenia napisany po łacinie-zapisuje błogosławieństwo „szerszej Łaby” przeciwko chorobom „zaczarowanych” dzieci. Kodeks zalecał Lizanie nosa rzekomo zaczarowanego dziecka, aby ustalić, czy ma ono słony smak, czy nie-tak sint es dyelbe. Była to pierwsza pisemna dokumentacja dotycząca słonego smaku z możliwą chorobą, powszechnie znaną dziś jako mukowiscydoza.
w Hiszpanii, około roku 1606, opis związany z tym tematem został znaleziony w medycynie literackiej podczas hiszpańskiego Złotego Wieku, napisany przez Juana Alonso y de los Ruices de Fontecha, bardziej znanego jako Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha był hiszpańskim lekarzem, położnikiem, farmakologiem i pisarzem. W czasie, gdy był profesorem medycyny na Uniwersytecie w Alcalá, napisał w swojej książce „Diez Privilegios para MugeresPreñadas”, że palce będą smakować słono po pocieraniu czoła zaczarowanego dziecka. Dodatkowe odniesienia do słonego smaku i zaczarowanych dzieci można znaleźć w literaturze europejskiej w XVII wieku.
pierwszy makroskopowy i patologiczny opis tego procesu można najprawdopodobniej przypisać holenderskiemu anatomowi i botanikowi Peterowi Pauw (1564-1617). W Lejdzie, w roku 1595, kiedy był rektorem Uniwersytetu, przeprowadził autopsję jedenastoletniej dziewczynki i opisał trzustkę jako powiększoną, stwardniałą i lśniącą w kolorze białym po jej przecięciu i otwarciu; doszedł do wniosku, że przyczyną śmierci była trzustka. Jego prace ukazywały związek między przesądem lub oczarowaniem a organiczną przyczyną choroby. Dodatkową dokumentację odnotował Holenderski anatom Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), który w 1677 roku napisał w swojej książce strange observations o marskości trzustki dziewięcioletniego chłopca.
jedna z pierwszych „zapisów medycznych” została przeprowadzona przez Georga segera (Norymberga 1629-1678) w znanym dziś Thorun w Polsce w 1673 roku. Zebrał informacje o trzyletniej dziewczynce, która zanotowała gorączkę, wymioty, biegunkę, trudności z przybieraniem na wadze i przedłużające się niedożywienie. Autopsja małego pacjenta-praktykowana na wysokości tzw. GimnasiumAnatomicum-wykazała stwardnienie i marskość trzustki.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), wybitny Szwedzki pediatra i profesor w Uppsali w 1740 roku, współpracował z C. Linnaeusem w jego książce o chorobach dziecięcych w 1764 roku . Tam opisał profil medyczny w części ogólnej „Fluxus Coeliasus” charakteryzujący się obecnością biegunki, dystrofii, osłabienia i braku poprawy; jednak ci, którzy byli chorzy, mieli żarłoczny apetyt. Opisał także obrzęki rąk i stóp, a także rozdęty brzuch ze stwardniałą trzustką. Najprawdopodobniej wszyscy byli chorzy na CF. Wprowadził m.in. zastosowanie chininy i wariolacji lub immunizacji w Szwecji przeciwko ospie . Prace N. Roséna zostały szeroko przetłumaczone, a jego praca zatytułowana The Diseases of Children and their Remedies (1776) została uznana za pierwszą formę podiatrii za powszechnie przyjętą i używaną.
Carl von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Czechy – 1878, Wiedeń) -znajdujący się w kwitnącym Wiedniu w 1838 roku – opisał wyniki jednej z tysięcy przeprowadzonych przez siebie autopsji. Autopsja obejmowała siedmiomiesięczny płód bez oznak życia poporodowego, w którym wykrył perforację w jelicie cienkim i dużą obecność smoły w otrzewnej z reakcją zapalną. Było to prawdopodobnie to, co jest obecnie znane jako Smółkowy niedrożność. Rokitansky, założyciel i promotor drugiej wiedeńskiej szkoły medycznej, skupiony na wykorzystaniu metody naukowej, opracował metodę autopsji znaną jako technika Rokitansky ’ ego, która do dziś jest standardową metodą, opartą na badaniu wnętrzności „in situ”.
w 1850 r .Alois Bednar (1816, Potter stein, Czechy-1888, Wiedeń) austriacki pediatra i główny lekarz w Miejskim sierocińcu w Wiedniu, a także profesor nadzwyczajny Uniwersytetu, zastosował techniki Rokitansky ’ ego do chorób dziecięcych i opisał podobny przypadek u nowo narodzonego żywego dziecka, które zmarło po sześciu dniach życia. Mniej więcej zbieżne w czasie zespoły medyczne w Anglii opisywały i publikowały podobne informacje.
XX wieku
do dziś istnieją kontrowersje dotyczące tego, komu należy przypisać pierwszy opis mukowiscydozy w epoce nowożytnej. Po DA Christie i EM Tansey, Blackfan i Wolbach (1933) , byli uważani za pierwszy naukowy opis mukowiscydozy w XX wieku. Jednak choroby trzustki i rozstrzenie oskrzeli nie zostały przypisane do niczego innego niż niedobór witaminy A. Dopiero w 1936 roku profesor Guido Fanconi opublikował artykuł zatytułowany „Das Celiacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen”, w którym powstał związek między celiakią a mukowiscydozą trzustki i rozstrzeniem oskrzeli i napisał o tym w swojej pracy zatytułowanej „znajome torbielowate włóknienie trzustki z rozstrzeniem oskrzeli”. G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurych) rozwijał swoją karierę jako pediatra w Szpitalu Dziecięcym w Zurychu; w 1934 roku pierwszy przypadek mukowiscydozy trzustki został opisany, przynajmniej retrospektywnie, w pracy napisanej pod jego kierunkiem, a prawie dekadę wcześniej, w 1928 roku, opublikował swoje obserwacje dotyczące „zespołu celiakii” w grupie dzieci z objawami trawiennymi, począwszy od karmienia piersią i asocjacyjnej choroby układu oddechowego .
pierwsza opisowa korelacja między praktyką a histopatologią mukowiscydozy jako niezależnej jednostki została przeprowadzona przez Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, Nowy Jork) patologa w Columbia Presbyterian Medical Center w Nowym Jorku i profesora. W 1938 roku przedstawiła w maju (American Pediatric Society) i opublikowała w sierpniu szczegółowy przegląd objawów choroby, w tym jej związku z niedrożnością jelita cienkiego nazywając ją” mukowiscydozą trzustki „”rozpoznanie mukowiscydozy trzustki może być wykonane z pewnością tylko przez badanie zawartości dwunastnicy pod kątem enzymów trzustkowych lub przez badanie mikroskopowe trzustki”. Mimo że wciąż wiązało się to z niedoborem witaminy A. Teoria ta utrzymywała się przez wiele lat bez wystarczających dowodów naukowych . Jej prace były prowadzone na zmarłych pacjentach w Szpitalu Dziecięcym. W następnym roku postawiła pierwszą diagnozę in vivo u pacjenta z mukowiscydozą. Diagnoza ta była trudna zarówno dla pacjenta, jak i dla lekarza, ponieważ opierała się na ilościowym oznaczaniu enzymów trzustkowych w wydzielinie dwunastnicy w zależności od miejsca umieszczenia cewnika dwunastnicy. W tamtych czasach diagnozę postawiono na podstawie już znanych informacji, niewydolności trzustki i przewlekłego zajęcia płuc.
do 1944 roku było jasne dla tych kilku lekarzy, którzy byli zainteresowani, że mukowiscydoza wpływa nie tylko na trzustkę, ale także na inne narządy, takie jak płuca, za pomocą roztworu zewnątrzwydzielniczego. Dlatego nazwa nie była całkowicie właściwa i Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), profesor patologii w Harvard Medical School w Bostonie ukuł termin „mucoviscidosis” na jego odkryciach obserwowanych w autopsji zmarłych pacjentów, którzy mieli to, co zaczynało się nazywać mukowiscydozą. Zdefiniował ją jako systematyczną chorobę, która nie dotyczyła tylko jednego narządu .
od tego momentu wydawało się oczywiste, że oskrzelowa „mukowiscydoza” ma wiele wspólnego z patogenami w CF. Szczęśliwy zbieg okoliczności doprowadził do opracowania nowych antybiotyków pod koniec lat 40. wraz z odkryciem penicyliny przez Sir Alexandra Fleminga w 1929 roku . W tym czasie pracował w St.Mary ’ s Hospital w Londynie. Fleming odkrył penicylinę, ale nie był dostępny do użytku klinicznego i został ograniczony ze względu na trudności w masowej produkcji do 1941 roku.
badając 47 rodzin z pacjentami cierpiącymi na tę chorobę , Andersen i Hodges (1946) doszli do wniosku, że dla rodzin sytuacja była zgodna z dziedziczeniem autosomalnym autosomalnym. Mimo że Andersen nadal uważał, że” zakażenie płuc jest wynikiem niedoboru składników odżywczych”, po raz pierwszy ustalono jasną metodę, opartą na dowodach klinicznych, że mukowiscydoza jest chorobą recesywną według wzorców Mendlowskich.
w 1952 Bodian rozwinął teorię patogenną, stwierdzając, że zmiany obserwowane w trzustce, płucach, wątrobie i różnych kanałach były spowodowane grubymi nieprawidłowymi wydzielinami, które blokowały drogi wydalnicze gruczołów zewnątrzwydzielniczych . Po raz pierwszy opisał ogniskową marskość żółciową, patognomoniczną zmianę mukowiscydozy w wątrobie.
rok 1953 był ważnym rokiem dla zrozumienia mukowiscydozy wraz z wykryciem nieprawidłowości w gruczołach potowych przez Paula Di Sant ’ Agnese. Di Sant ’ Agnese (1914-2005) – wraz z Harrym Schwachmanem i Dorothy Andersen-założył Fundację mukowiscydozy i mukowiscydozy Care w Stanach Zjednoczonych w Columbia University Medical Center w Nowym Jorku. W 1946 jako pierwszy zastosował penicylinę wziewną w leczeniu mukowiscydozy . W 1949 r.nastąpiła duża fala upałów, która doprowadziła do tego, że wielu pacjentów z mukowiscydozą cierpiało na odwodnienie z zasadowicą hipochloremiczną i pokłony z powodu utraty soli, zwłaszcza tych, którzy karmili piersią. Di Sant ’ Agnese – w czasie pracy z Andersenem jako patolog-zbadał przyczynę tych nadmiernych strat i doszedł do wniosku, że było to spowodowane nieprawidłową eliminacją chloru przez pot. Doprowadziło to do opracowania w 1952 r .tego, co jest nadal używane jako test diagnostyczny dla CF, testu, który określa ilościowo elektrolity w pocie, znanego jako test potu. Otworzyło to drzwi do badań w celu zidentyfikowania głównego problemu choroby . Przed odkryciem tego testu, CF zdiagnozowano przez intubację dwunastnicy, która wykazała niedobory trzustki zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami. Najskuteczniejszą metodą diagnozowania mukowiscydozy było określenie ilości sodu w pocie. Początkowo pacjenci poddawani byli wysokim temperaturom w celu wywołania potu, co nie było bez ryzyka; jednak w 1959 roku , wykorzystując jontoforezę pilokarpinową zaprojektowaną przez Gibsona i Cooka, można było to zrobić bezpiecznie. Lewis E. Gibson i Robert E. Cooke z department of Paediatrics w Johns Hopkins Medical School opublikowali swoje wyniki w 1959 roku. Gibson (1927-2008) dołączył do zespołu R. Cooke ’ a w Johns Hopkins, a następnie był dyrektorem różnych grup badawczych na CF, dopóki nie przeszedł na emeryturę z nauczania pediatrii na Loyola University Stritch School Of Medicine w Chicago i dyrektorem jego centrum Dla CF w 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) był pediatrą głęboko zaangażowanym w amerykańską reformę opieki zdrowotnej zarówno w administracji Johna F. Kennedy ’ ego – bliskiego współpracownika i przyjaciela rodziny-jak i w administracji Lyndona B. Johnsona.
w latach 50.i 60., chociaż podstawowa przyczyna zmian była nieznana, stworzono różne metody kliniczne. Shwachman (Boston, 1910-1986) jako pierwszy opublikował , że 15% pacjentów nie ma żadnych problemów z trzustką i ustanowił system klasyfikacji nasilenia klinicznego, który jest nadal używany .
noworodki z niedrożnością jelita cienkiego miały ponury prognostyk, ponieważ blisko 50% zmarło. W 1957 roku w Children ’ s Hospital w Filadelfii zastosowano technikę zwaną ileostomią, opracowaną przez Bishopa i Koopa , która pomogła im uratować wiele istnień ludzkich. Dziesięć lat później, w 1969 roku, doktor Helen Noblett (Royal Children ’ s Hospital, Melbourne) zastosowała lewatywę amidotrizoate meglumine (Gastrografín®) do nieskomplikowanego niedrożności smołowej, co doprowadziło do wyleczenia dzieci bez konieczności poddawania ich operacji .
Inne postępy w dziedzinie farmakologii przyczyniły się do przeżycia chorych, takich jak penicylina oporna na beta-laktamazę i wprowadzenie enzymów trzustkowych powlekanych jelitowo, które utrudniają inaktywację lipazy z powodu kwasu chlorowego w żołądku.
autosomalny wzór dziedziczenia CF został wyraźnie wskazany przez grupę na Harvardzie w 1956 roku, z Fredem Allenem jako genetykiem i zweryfikowany przez PM Connealy w 1973 roku .
w latach 80. naukowcy odkryli, że słabe funkcjonowanie tkanki nabłonkowej jest wspólne dla wszystkich narządów dotkniętych CF. W szczególności ujawniono, że nabłonek pacjentów był nieprzepuszczalny dla jonu chlorkowego . W 1983 roku premier. Quinton (University of California) wyjaśnił, że przyczyną słonego potu u pacjentów z mukowiscydozą była niezdolność tkanki nabłonkowej do wchłaniania chlorków iw rezultacie niemożliwe było wchłanianie sodu ze światła przewodu powodując nadmierne zatrzymywanie tych jonów w pocie, co prowadziło do ich nieprawidłowego słenia. W 1983 r. Quinton zaznaczył zmianę w badaniu choroby, odkrywając, że głównym problemem z CF jest wadliwa reabsorpcja chlorku na poziomie komórek nabłonkowych gruczołu nabłonkowego .
w 1985 roku zidentyfikowano Gen chromosomu 7 i pod koniec dekady stwierdzono, że CF jest spowodowane złym funkcjonowaniem kanału chlorkowego zależnego od cAMP. Zostało to potwierdzone identyfikacją genu i jego produktu białkowego (CFTR) w 1989 roku poprzez pozycyjne klonowanie Lap-Chee Tsui i Johna Riordana (Toronto) na tej samej liczbie naukowców wraz z Francisem S Collins (Michigan). W 1991 roku wykazano, że białko CFTR tworzy kanał chlorkowy i do otwarcia potrzebuje hydrolizy ATP .
wraz z identyfikacją genu CFTR otwarto nowe ścieżki badań, w tym wykorzystanie genetycznie zmodyfikowanych szczurów w 1992 , 1993 i 1995 , a także badania mutacyjne i analizy funkcjonalne białka CFTR w komórkach nabłonkowych. Ważne jest, aby podkreślić, że różne mysie modele mukowiscydozy mają choroby jelit, ale nie rozwijają się problemy z oddychaniem.Istnieją jednak dwa szczepy szczurów, które wykazują problemy z oddychaniem. In 1997, G. Kent et, al. opisał fenotyp kongennego szczepu „knock-out” szczurów, kongennego szczepu krzyżującego się z powrotem, który rozwinął wczesne choroby płuc spontanicznie i stopniowo charakterystyczne dla zwłóknienia, stanu zapalnego i problemów z klirensem śluzowo-żółciowym . Niedawno opracowano jeden szczur, który specjalnie nadekspresuje kanał sodowy ENaC w nabłonku oddechowym, aby wykazać, że transport sodu per se może powodować choroby płuc podobne do mukowiscydozy . Zwiększenie wchłaniania sodu u tych szczurów doprowadziło do zwiększenia stężenia śluzu, co spowodowało ciężką i samoistną chorobę płuc porównywalną z mukowiscydozą, z zapaleniem przez neutrofile, niedrożnością śluzu i niewielką eliminacją bakterii, co czyni te szczury lepszym modelem do badania problemów płucnych mukowiscydozy.