En la década de 1980, los científicos descubrieron que el mal funcionamiento del tejido epitelial era común para todos los órganos afectados por la FQ. Específicamente, reveló que los epiteliales de los pacientes eran impermeables al ion cloruro . En 1983, PM. Quinton, de la Universidad de California, explicó que la razón del sudor salado en pacientes con FQ se debía a la incapacidad del tejido epitelial para absorber cloruro y, como resultado, era imposible que el sodio se absorbiera de la luz del conducto, lo que causaba una retención excesiva de esos iones en el sudor, lo que los hacía anormalmente salados. En 1983, Quinton marcó un cambio en la investigación de la enfermedad con el descubrimiento de que el principal problema con la FQ era una reabsorción defectuosa de cloruro a nivel de las células epiteliales de la glándula epitelial .
En 1985, se identificó el gen para el cromosoma 7 y al final de la década estaba patente que la FQ era causada por un mal funcionamiento del canal de cloruro dependiente de la cAMP. Esto se confirmó con la identificación del gen y su producto proteico (CFTR) en 1989 a través de la clonación posicional de Lap-Chee Tsui y John Riordan (Toronto) en el mismo número de Science junto con Francis S Collins (Michigan). En 1991, se demostró que la proteína CFTR forma un canal de cloruro y que necesita hidrólisis de ATP para abrirse .
Con la identificación del gen CFTR, se han abierto nuevas vías de investigación , incluido el uso de ratas modificadas genéticamente en 1992, 1993 y 1995, así como estudios mutacionales y análisis funcionales de la proteína CFTR en células epiteliales. Es importante destacar que los diferentes modelos murinos de FQ tienen enfermedades intestinales pero no desarrollan problemas respiratorios. Sin embargo, hay dos cepas de ratas que muestran problemas respiratorios. En 1997, G. Kent et al., describió el fenotipo de una cepa congénita de ratas «noqueadas», una cepa congénita de retrocruzamiento que desarrolló enfermedades pulmonares tempranas espontánea y progresivamente características de fibrosis, inflamación y problemas con el aclaramiento mucociliar . Más recientemente, se ha desarrollado una rata que sobreexpresa específicamente el canal de sodio ENaC en el epitelio respiratorio para demostrar que el transporte de sodio per se puede causar una enfermedad pulmonar similar a la de la fibrosis quística . El aumento de la absorción de sodio en estas ratas condujo a un aumento de la concentración de moco, lo que provocó una enfermedad pulmonar grave y espontánea comparable a la FQ, con inflamación a través de neutrófilos, obstrucción de moco y poca eliminación bacteriana, lo que hace de estas ratas un mejor modelo para el estudio de los problemas pulmonares de la FQ.
Antes del siglo XX
Marvin J.Allison (1921-2015), el médico y paleopatólogo norteamericano, famoso por sus estudios en Chile y el descubrimiento de que la tuberculosis existía en la América precolombina , escribió en 1979 que comprender la historia de una enfermedad conduce a su reducción o incluso a su erradicación.
La historia de la fibrosis quística (FQ) es tan antigua como la humanidad . Hasta su reconocimiento como entidad dentro de la comunidad médica, las muertes causadas por la FQ se atribuían comúnmente a diferentes razones y aún pueden ocurrir en países subdesarrollados. Por lo tanto , el número exacto de personas con fibrosis quística que existen en el mundo hoy en día, sigue siendo una cuestión de especulación. La falta de diagnósticos y tratamientos adecuados también dificulta la supervivencia y el número de portadores puede seguir aumentando.
Es difícil identificar el origen de la FQ porque, al ser una enfermedad genética, puede haber existido desde el principio de la humanidad. X. Estivill et al. , se estima que la FQ puede haber aparecido en Europa hace unos 52.000 años, incluso si la población era genéticamente diferente a nuestra sociedad real.
Mucho antes de que la FQ fuera reconocida como una entidad patológica, se registró en el folclore popular antiguo del norte de Europa que aseguraba que si besabas a un niño con un sabor salado, se decía que estaba «hechizado» y moriría de muerte temprana, como señaló Quinton . De manera similar, un texto alemán escrito en el siglo XV (Codex LatinusMonacensis 849), más bien un grimorio o manual para la nigromancia y la adivinación escrito en latín, registra la bendición del «Elba Ancho» contra las enfermedades de los niños «hechizados». El códice recomendó lamer la nariz del niño supuestamente embrujado para determinar si tenía un sabor salado o no, so sint es dyelbe. Esta fue la primera documentación escrita que relacionaba un sabor salado con una posible enfermedad, comúnmente conocida hoy como fibrosis quística.
En España, alrededor del año 1606, se encontró una descripción relacionada con este tema en la medicina literaria durante el Siglo de Oro español, escrita por Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, más comúnmente conocido como Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha fue médico, obstetra, farmacólogo y escritor español. Durante su tiempo como profesor de medicina en la Universidad de Alcalá, escribió en su libro Diez Privilegios para MugeresPreñadas , que los dedos de uno sabrían salados después de frotar la frente de un niño embrujado. Referencias adicionales a un sabor salado y a niños encantados se pueden ver en la literatura europea durante el siglo XVII.
La primera descripción macroscópica y patológica del proceso puede atribuirse probablemente al anatomista y botánico holandés Peter Pauw (1564-1617). En Leiden, en el año 1595, durante su tiempo como rector de la Universidad, realizó una autopsia a una niña de once años y describió el páncreas agrandado, endurecido y de color blanco brillante después de haberlo cortado y abierto; concluyó que la causa de la muerte fue el páncreas. Su trabajo demostró la relación entre la superstición o el embrujo y la causa orgánica de la enfermedad. Documentación adicional fue registrada por el anatomista holandés Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), quien en 1677 escribió en su libro de observaciones extrañas, sobre el páncreas cirrótico de un niño de nueve años.
Uno de los primeros «registros médicos» , fue realizada por Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) en lo que hoy se conoce como Thorun, Polonia, en 1673. Reunió información sobre una niña de tres años que registraba fiebre, vómitos, diarrea, dificultades para ganar peso y malnutrición prolongada. La autopsia del pequeño paciente, practicada en la altura de lo que se conocía como GimnasiumAnatomicum, mostró un páncreas endurecido y cirrótico.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), eminente pediatra sueco y profesor en Uppsala en 1740, trabajó con C. Linnaeus en su libro sobre enfermedades infantiles en 1764 . Allí describió un perfil médico dentro de la sección general llamada «Fluxus Coeliasus» caracterizado por la presencia de diarrea, distrofia, debilidad y falta de mejoría; sin embargo, los enfermos tenían un apetito voraz. También describió hinchazón en las manos y los pies, así como un abdomen distendido con un páncreas endurecido. Lo más probable es que todos estuvieran enfermos de FQ. Entre otros avances, introdujo el uso de quinina y la varolización o inmunización en Suecia contra la viruela . Las obras de N. Rosén fueron ampliamente traducidas y su obra titulada Las enfermedades de los niños y sus Remedios (1776) , fue considerada la primera forma de podología ampliamente aceptada y utilizada.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Bohemia – 1878, Viena) -ubicado en la próspera Viena de 1838 – describió los resultados de una de las miles de autopsias que practicó. Esta autopsia involucró a un feto de siete meses sin signos de vida postnatal, en el que detectó una perforación en el intestino delgado y una gran presencia de meconio en el peritoneo con una reacción inflamatoria. Esto era presumiblemente lo que ahora se conoce como Meceo de Meconio. Rokitansky, fundador y promotor de la Segunda Escuela de Medicina de Viena, centrada en el uso del método científico, desarrolló un método de autopsia conocido como la técnica de Rokitansky, que sigue siendo un método estándar utilizado hoy en día, basado en un examen «in situ» de las vísceras .
En 1850, Alois Bednar (1816, Potter stein, Bohemia-1888, Viena), pediatra austriaco y médico jefe del orfanato de la ciudad de Viena, así como profesor asociado de la Universidad, aplicó las técnicas de Rokitansky a las enfermedades infantiles y describió un caso similar en un niño recién nacido que murió después de seis días de vida . Aproximadamente coincidiendo en el tiempo, los equipos médicos de Inglaterra describieron y publicaron información similar.
siglo XX
La controversia todavía existe hoy en día sobre a quién se debe atribuir la primera descripción de la fibrosis quística en la era moderna. Siguiendo a DA Christie y EM Tansey , se consideró que Blackfan y Wolbach (1933) tenían la primera descripción científica de la fibrosis quística en el siglo XX. Sin embargo, las enfermedades pancreáticas y las bronquiectasias no se atribuyeron a otra cosa que a una deficiencia de vitamina A. No fue hasta el año 1936, cuando el profesor Guido Fanconi publicó un artículo titulado «Das Coeliacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiktasen» que se estableció una relación entre la enfermedad celíaca y la fibrosis quística del páncreas y las bronquiectasias, y escribió sobre ello en su trabajo titulado «Fibromatosis Quística Pancreática Familiar con bronquiectasias» . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zúrich) desarrolló su carrera como pediatra en el Hospital Infantil de Zúrich; en 1934 se describió el primer caso de fibrosis quística del páncreas, al menos retrospectivamente, en una tesis escrita bajo su dirección y casi una década antes, en 1928, publicó sus observaciones sobre el «síndrome celíaco» en un grupo de niños con síntomas digestivos a partir de la lactancia materna y la enfermedad respiratoria asociada .
La primera correlación descriptiva entre la práctica y la histopatología de la fibrosis quística como entidad independiente fue realizada por Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, Carolina del Norte – 1963, Nueva York), patóloga del Columbia Presbyterian Medical Center en Nueva York y profesora. En 1938, se comunicó en mayo (American Pediatric Society) y publicó en agosto una revisión detallada de los signos de la enfermedad, incluida su asociación con el meceo de meconio, llamándolo «fibrosis quística del páncreas». «el diagnóstico de fibrosis quística del páncreas se puede hacer con certeza solo examinando el contenido duodenal en busca de enzimas pancreáticas o mediante un examen microscópico del páncreas». A pesar de que todavía estaba asociado con una deficiencia de vitamina A. Esta teoría se mantuvo a lo largo de muchos años sin pruebas científicas suficientes . Su trabajo se llevó a cabo en pacientes fallecidos en el Hospital de Bebés. Al año siguiente hizo el primer diagnóstico in vivo en un paciente con fibrosis quística. Este diagnóstico fue difícil tanto para el paciente como para el médico, ya que se basó en la cuantificación de enzimas pancreáticas en secreciones duodenales de acuerdo con el lugar donde se colocó el catéter duodenal. En aquellos días, el diagnóstico se daba con base en la información ya conocida, insuficiencia pancreática y afectación pulmonar crónica.
En 1944 estaba claro para los pocos médicos que estaban interesados que la fibrosis quística no solo afectaba al páncreas, sino que también afectaba a otros órganos, como los pulmones, con solución exocrina. Por lo tanto, el nombre no era del todo apropiado y Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), profesor de patología en la Escuela de Medicina de Harvard en Boston, acuñó el término «mucoviscidosis» en sus hallazgos observados en las autopsias de pacientes fallecidos que tenían lo que comenzaba a llamarse fibrosis quística. Lo definió como una enfermedad sistemática que no afectaba a un solo órgano .
A partir de ese momento, parecía evidente que la «mucoviscidosis» bronquial tenía mucho que ver con los patógenos en la FQ. Una afortunada coincidencia médica llevó al desarrollo de nuevos antibióticos a finales de la década de 1940 con el descubrimiento de la penicilina por Sir Alexander Fleming en 1929 . En el momento, él estaba trabajando en st Mary’s Hospital en Londres. Fleming descubrió la penicilina, pero no estaba disponible para uso clínico y fue restringida debido a su dificultad para la producción en masa hasta 1941.
Estudiando a 47 familias con pacientes que padecían esta enfermedad, Andersen y Hodges (1946), concluyeron que para las familias, la situación era concordante con la herencia autosómica auto recesiva. Aunque Andersen siguió creyendo que «la infección pulmonar es el resultado de la deficiencia nutricional», esta fue la primera vez que se estableció un método claro, basado en la evidencia clínica, que la FQ era una enfermedad recesiva según los patrones mendelianos.
En 1952, Bodian desarrolló la teoría patógena que afirmaba que las lesiones observadas en el páncreas, los pulmones, el hígado y los diferentes canales se debían a secreciones espesas anormales que bloqueaban las vías excretoras de las glándulas exocrinas . Describió por primera vez la cirrosis biliar focal, una lesión patognomónica de FQ en el hígado.
1953 marcó un año importante para la comprensión de la FQ con la detección de anomalías en las glándulas sudoríparas por Paul di Sant’Agnese. Di Sant’Agnese (1914-2005), junto con Harry Schwachman y Dorothy Andersen, fundó la Fundación de Fibrosis Quística y el Cuidado de la Fibrosis Quística en los Estados Unidos en el Centro Médico de la Universidad de Columbia en Nueva York. En 1946, también fue el primero en usar penicilina inhalada como tratamiento de la FQ . En 1949, hubo una gran ola de calor que llevó a muchos pacientes con FQ a sufrir deshidratación con alcalosis hipoclorémica y postraciones debido a la pérdida de sal, especialmente aquellos que estaban amamantando. Di Sant’Agnese – en ese momento trabajando con Andersen como patólogo-investigó la causa de estas pérdidas excesivas y llegó a la conclusión de que se debía a la eliminación anormal de cloro a través del sudor. Esto llevó al desarrollo en 1952 de lo que todavía se usa hoy en día como prueba de diagnóstico para la FQ, la prueba que cuantifica los electrolitos en el sudor, conocida como prueba del sudor . Esto abrió la puerta a las investigaciones para identificar el problema principal de la enfermedad . Antes del descubrimiento de esta prueba, la FQ se diagnosticó mediante intubación duodenal que demostró insuficiencias pancreáticas en línea con hallazgos previos. El método más eficaz para diagnosticar la FQ fue determinar la cantidad de sodio en el sudor. Originalmente, los pacientes se sometían a altas temperaturas para inducir el sudor, lo que no estaba exento de riesgo; sin embargo, en 1959 , utilizando iontoforesis de pilocarpina diseñada por Gibson y Cook, esto se podía hacer de forma segura. Lewis E. Gibson y Robert E. Cooke del departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina Johns Hopkins publicaron sus hallazgos en 1959. Gibson (1927-2008) se unió al equipo de R. Cooke en Johns Hopkins y posteriormente fue director de diferentes grupos de estudio sobre la FQ hasta que se retiró de la enseñanza de pediatría en la Escuela de Medicina Stritch de la Universidad Loyola en Chicago y Director de su centro para la FQ en 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) fue un pediatra profundamente involucrado en la reforma de la salud estadounidense durante la administración de John F. Kennedy, un colaborador cercano y amigo de la familia, y la administración de Lyndon B. Johnson.
Durante los años 50 y 60, aunque se desconocía la causa fundamental de las lesiones, se establecieron diferentes métodos clínicos. Shwachman (Boston, 1910-1986) fue el primero en publicar que el 15% de los pacientes no tenían ningún problema pancreático y estableció un sistema de clasificación de la gravedad clínica , que todavía se utiliza .
Los recién nacidos con meceo de meconio tuvieron un pronóstico sombrío, ya que cerca del 50% murieron. La implementación y publicación, en 1957 en el Hospital de Niños de Filadelfia, utilizó una técnica llamada ileostomía, desarrollada por Bishop y Koop , que les ayudó a salvar muchas vidas. Una década más tarde, en 1969, la doctora Helen Noblett (Royal Children’s Hospital, Melbourne) utilizó enemas de amidotrizoato de meglumina (Gastrografín®) para el meceo de meconio sin complicaciones, lo que condujo a la cura para los niños sin tener que someterse a cirugía .
Otros avances en el campo de la farmacología contribuyeron a la supervivencia de los enfermos, como la penicilina resistente a la beta-lactamasa y la introducción de enzimas pancreáticas recubiertas entéricas que impiden la inactivación de la lipasa debido al ácido clórico en el estómago.
El patrón de herencia autosómica de la FQ fue claramente indicado por el grupo de Harvard en 1956, con Fred Allen como genetista y verificado por PM Connealy, en 1973 .
En la década de 1980, los científicos descubrieron que el mal funcionamiento de los tejidos epiteliales era común en todos los órganos afectados por la FQ. Específicamente, reveló que el epitelio de los pacientes era impermeable al ion cloruro . En 1983, PM. Quinton (Universidad de California) explicó que la razón del sudor salado en pacientes con FQ se debía a la incapacidad del tejido epitelial para absorber cloruro y, como resultado, era imposible que el sodio se absorbiera de la luz del conducto, lo que causaba una retención excesiva de esos iones en el sudor, lo que hacía que fueran anormalmente salados. En 1983, Quinton marcó un cambio en la investigación de la enfermedad con el descubrimiento de que el principal problema con la FQ era una reabsorción defectuosa de cloruro a nivel de las células epiteliales de la glándula epitelial .
En 1985, se identificó el gen para el cromosoma 7 y al final de la década quedó patente que la FQ fue causada por un mal funcionamiento del canal de cloruro dependiente de la AMPc. Esto se confirmó con la identificación del gen y su producto proteico (CFTR) en 1989 a través de la clonación posicional de Lap-Chee Tsui y John Riordan (Toronto) en el mismo número de Science junto con Francis S Collins (Michigan). En 1991, se demostró que la proteína CFTR forma un canal de cloruro y que necesita hidrólisis de ATP para abrirse .
Con la identificación del gen CFTR, se han abierto nuevas vías de investigación , incluido el uso de ratas modificadas genéticamente en 1992 , 1993 y 1995, así como estudios mutacionales y análisis funcionales de la proteína CFTR en células epiteliales. Es importante destacar que los diferentes modelos murinos de FQ tienen enfermedades intestinales pero no desarrollan problemas respiratorios.Sin embargo, hay dos cepas de ratas que muestran problemas respiratorios. En 1997, G. Kent et, al. se describió el fenotipo de una cepa congénita de ratas «noqueadas», una cepa congénita de retrocruzamiento que desarrolló enfermedades pulmonares tempranas espontánea y progresivamente características de fibrosis, inflamación y problemas con el aclaramiento mucociliar . Más recientemente, se ha desarrollado una rata que sobreexpresa específicamente el canal de sodio ENaC en el epitelio respiratorio para demostrar que el transporte de sodio per se puede causar una enfermedad pulmonar similar a la de la fibrosis quística . El aumento de la absorción de sodio en estas ratas condujo a un aumento de la concentración de moco, lo que provocó una enfermedad pulmonar grave y espontánea comparable a la FQ, con inflamación a través de neutrófilos, obstrucción de moco y poca eliminación bacteriana, lo que hace de estas ratas un mejor modelo para el estudio de los problemas pulmonares de la FQ.