az 1980-as években a tudósok felfedezték, hogy a hámszövet rossz működése gyakori volt a CF által érintett összes szervnél. Pontosabban kiderült, hogy a betegek hámja áthatolhatatlan a klorid-ionnal szemben . 1983-ban, PM. Quinton, (Kaliforniai Egyetem) elmagyarázta, hogy a CF-ben szenvedő betegek sós verejtékének oka az volt, hogy a hámszövet nem képes felszívni a kloridot, és ennek eredményeként lehetetlen volt, hogy a nátrium felszívódjon a vezeték fényéből, ami túlzott visszatartást okozott ezen ionok verejtékben, ami rendellenesen sóssá vált. 1983-ra Quinton változást jelentett a betegség vizsgálatában azzal a felfedezéssel, hogy a CF fő problémája a klorid hibás reabszorpciója volt az epiteliális mirigy hámsejtjeinek szintjén .
1985-ben azonosították a 7.kromoszóma génjét, és az évtized végén szabadalmaztatták, hogy a CF-et a Camp-től függő kloridcsatorna rossz működése okozta. Ezt igazolták a gén és fehérjetermékének (CFTR) azonosításával 1989-ben Lap-Chee Tsui és John Riordan (Toronto) pozíciós klónozásával, Francis s Collins-szal (Michigan) együtt. 1991-ben kimutatták, hogy a CFTR fehérje kloridcsatornát képez, és ATP hidrolízisre van szüksége a megnyitásához .
a CFTR gén azonosításával új vizsgálati utak nyíltak meg, beleértve a géntechnológiával módosított patkányok használatát 1992-ben , 1993-ban és 1995-ben, valamint a CFTR fehérje mutációs vizsgálatait és funkcionális elemzését hámsejtekben. Fontos kiemelni, hogy a CF különböző egérmodelljei bélbetegségekkel rendelkeznek, de nem alakulnak ki légzési problémák. Van azonban két patkány törzs, amelyek légzési problémákat mutatnak. 1997-ben G. Kent et al., leírta a “knock-out” patkányok kongén törzsének fenotípusát, a back-crossing kongén törzsét, amely spontán korai tüdőbetegségeket fejlesztett ki, és fokozatosan jellemző a fibrózisra, gyulladásra és a mucociliaris clearance problémáira . Újabban egy patkányt fejlesztettek ki, amely kifejezetten túlexpresszálja a nátrium-ENaC csatornát a légzőszervi hámban annak bizonyítására, hogy a nátrium transzportja önmagában tüdőbetegséget okozhat, hasonlóan a cisztás fibrózishoz . A nátrium felszívódásának növekedése ezekben a patkányokban a nyálka koncentrációjának növekedéséhez vezetett, ami a CF-hez hasonló súlyos és spontán tüdőbetegséget okozott, a neutrofilek által okozott gyulladással, a nyálka elzáródásával és a baktériumok kis mértékű eliminációjával, ami ezeket a patkányokat jobb modellré teszi a CF tüdőproblémáinak tanulmányozásához.
a 20. század előtt
Marvin J.Allison (1921-2015), az észak-amerikai orvos és paleopatológus, aki híres Chilei tanulmányairól és arról a felfedezésről , hogy a tuberkulózis létezett a Kolumbusz előtti Amerikában, 1979-ben azt írta, hogy a betegség történetének megértése a betegség csökkentéséhez vagy akár felszámolásához vezet.
a cisztás fibrózis (CF) története olyan régi, mint az emberiség . Az orvosi közösségen belüli entitásként való elismeréséig a CF által okozott haláleseteket általában különböző okoknak tulajdonították, és még mindig elmaradott országokban lehetnek. Így a cisztás fibrózisban szenvedők pontos száma a mai világban továbbra is spekuláció kérdése. A megfelelő diagnózis és kezelés hiánya szintén megnehezíti a túlélést, és a hordozók száma tovább növekedhet.
nehéz pontosan meghatározni a CF eredetét, mert mivel genetikai betegségről van szó, az emberiség kezdetétől létezhetett. X. Estivill et al. , becslések szerint a CF körülbelül 52 000 évvel ezelőtt jelent meg Európában, még akkor is, ha a népesség genetikailag különbözött a valóság társadalmunktól.
jóval azelőtt, hogy a CF-et kóros entitásként elismerték volna, feljegyezték az észak-európai népszerű ősi folklórban, amely biztosította, hogy ha sós ízű gyermeket csókolsz, azt mondják, hogy “hexed”, és korai halállal hal meg, amint azt Quinton megjegyezte . Hasonlóképpen, egy 15. században írt német szöveg (Codex LatinusMonacensis 849) , – inkább egy Grimoire vagy a nekromancia és a jóslás kézikönyve latinul – rögzíti a “szélesebb Elba” áldását a “megbabonázott” gyermekek betegségei ellen. A kódex azt javasolta, hogy nyalogassa az állítólag megbabonázott gyermek orrát, hogy megállapítsa, sós íze van-e vagy sem-tehát sint es dyelbe. Ez volt az első írásos dokumentáció a sós ízről egy lehetséges betegséggel kapcsolatban, ma közismert nevén cisztás fibrózis.
Spanyolországban, 1606 körül, a témához kapcsolódó leírást találtak az irodalmi orvoslásban a spanyol aranykor írta Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, közismertebb nevén Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcal GmbH de Henares, 1620). Fontecha spanyol orvos, szülész, gyógyszerész és író volt. Orvosprofesszorként töltött ideje alatt, mint a University ofalcal ons , című könyvében írta Diez Privilegios para Mugerespre Kb, hogy az ember ujjai sós ízűek lesznek, miután megdörzsölte egy megbabonázott gyermek homlokát. További utalások a sós ízre és az elvarázsolt gyerekekre az európai irodalomban a 17.században.
a folyamat első makroszkopikus és patológiai leírása valószínűleg Peter Pauw (1564-1617) Holland anatómusnak és botanikusnak tulajdonítható. Leidenben, 1595-ben, az egyetem rektori ideje alatt boncolást végzett egy tizenegy éves lányon, és a hasnyálmirigyet megnagyobbodott, megkeményedett és csillogó fehér színűnek írta le, miután kivágta és kinyitotta; arra a következtetésre jutott, hogy a halál oka a hasnyálmirigy volt. Munkája megmutatta a babona vagy a megbabonázás és a betegség szerves oka közötti kapcsolatot. További dokumentációt Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682) Holland anatómus rögzített, aki 1677-ben furcsa megfigyelések könyvében írt egy kilencéves fiú cirrhotikus hasnyálmirigyéről.
az egyik legelső “orvosi feljegyzést” Georg Seger (Nürnberg 1629 – 1678) készítette a mai Thorun , Lengyelország 1673-ban. Információkat gyűjtött egy hároméves kislányról, aki feljegyezte lázát, hányását, hasmenését, súlygyarapodási nehézségeit és hosszan tartó alultápláltságát. A kis beteg boncolása – amelyet GimnasiumAnatomicum néven ismertek-megkeményedett és cirrhotikus hasnyálmirigyet mutatott.
Nils Rosn von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), kiváló svéd gyermekorvos és professzor Uppsalában 1740-ben, 1764-ben C. Linnaeusszal dolgozott a gyermekkori betegségekről szóló könyvében . Itt leírta a “Fluxus Coeliasus” általános szekcióban szereplő orvosi profilt, amelyet hasmenés, dystrophia, gyengeség és a javulás hiánya jellemez; azonban a betegeknek falánk étvágyuk volt. Azt is leírta, duzzanat a kéz és a láb, valamint a kitágult has egy megkeményedett hasnyálmirigy. Valószínűleg mindannyian betegek voltak a CF-ben. Egyéb fejlemények mellett bevezette a kinin alkalmazását, a variolációt vagy az immunizálást Svédországban a himlő ellen . N. Ros. verseit széles körben lefordították, és a The Diseases of Children and their Remedies (1776) című művét a Podiatria első széles körben elfogadott és használt formájának tekintették.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec KR Enterprislov, Csehország – 1878, Bécs) -az 1838 – as virágzó Bécsben található-leírta az általa gyakorolt több ezer boncolás egyikének eredményeit. Ez a boncolás egy hét hónapos magzatot érintett, amelynek nem volt jele a szülés utáni életnek, amelynek során perforációt észlelt a vékonybélben, valamint nagy mennyiségű meconium jelenlétét a hashártyában, gyulladásos reakcióval. Ez valószínűleg az úgynevezett Meconium Ileus volt. Rokitansky, a második Bécsi Orvosi Iskola alapítója és támogatója, a tudományos módszer alkalmazására összpontosítva, kifejlesztette a Rokitansky technika néven ismert boncolási módszert, amely ma is szokásos módszer, a zsigerek “in situ” vizsgálatán alapul .
1850-ben Alois Bednar (1816, Potter stein, Csehország-1888, Bécs) Osztrák gyermekgyógyász és a bécsi városi árvaház főorvosa, valamint az Egyetem docense Rokitansky technikáit alkalmazta gyermekkori betegségekre, és hasonló esetet írt le egy újszülött élő gyermeknél, aki hat nap után halt meg . Nagyjából egy időben, az angliai orvosi csapatok hasonló információkat írtak le és tettek közzé.
20.század
a mai napig vita folyik arról, hogy kinek kell tulajdonítani a cisztás fibrózis első leírását a modern korban. DA Christie és EM Tansey után Blackfan és Wolbach (1933) a cisztás fibrózis első tudományos leírása volt a 20.században. A hasnyálmirigy-betegségeket és a bronchiectasist azonban nem az A-Vitamin hiányának tulajdonították. Csak 1936-ban, amikor Guido Fanconi professzor “das Coeliacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen” című cikket tett közzé, hogy kapcsolat jött létre a celiakia és a hasnyálmirigy cisztás fibrózisa és a bronchiectasis között, és erről írt “ismerős hasnyálmirigy cisztás Fibromatosis bronchiectasissal” című munkájában . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zürich) gyermekgyógyászként fejlesztette karrierjét a Zürichi Gyermekkórházban; 1934-ben a hasnyálmirigy cisztás fibrózisának első esetét legalább retrospektív módon leírták egy irányításával írt tézisben, majd majdnem egy évtizeddel korábban, 1928-ban közzétette megfigyeléseit a “celiakia szindrómáról” egy olyan gyermekcsoportban, amelynek emésztési tünetei a szoptatástól kezdve asszociatív légúti betegség .
az első leíró összefüggést a cisztás fibrózis mint önálló entitás gyakorlata és kórszövettana között Dorothy Andersen (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, New York), a New York-i Columbia Presbyterian Medical Center patológusa és professzora végezte. 1938-ban májusban közölte (American Pediatric Society), és augusztusban közzétette a betegség jeleinek részletes áttekintését, beleértve annak összefüggését a meconium ileusszal, “a hasnyálmirigy cisztás fibrózisának” nevezve. “a hasnyálmirigy cisztás fibrózisának diagnózisa csak a hasnyálmirigy enzimek duodenális tartalmának vizsgálatával vagy a hasnyálmirigy mikroszkópos vizsgálatával”. Annak ellenére, hogy még mindig az A-vitamin hiányával társult . Ezt az elméletet sok éven át fenntartották elegendő tudományos bizonyíték nélkül . Munkáját a Csecsemőkórházban elhunyt betegeken végezték. A következő évben in vivo diagnosztizálta az első diagnózist cisztás fibrózisban szenvedő betegen. Ez a diagnózis nehéz volt mind a beteg, mind az orvos számára, mert a hasnyálmirigy enzimek mennyiségi meghatározásán alapult a duodenális váladékban a duodenális katéter elhelyezésének helye szerint. Akkoriban a diagnózist a már ismert információk, a hasnyálmirigy-elégtelenség és a krónikus pulmonalis érintettség alapján adták meg.
1944-re azon kevés orvos számára egyértelmű volt, hogy a cisztás fibrózis nemcsak a hasnyálmirigyet érintette, hanem más szerveket, például a tüdőt is, exokrin oldattal. Ezért a név nem volt teljesen megfelelő, és Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), a bostoni Harvard Medical School patológiaprofesszora megalkotta a “mucoviscidosis” kifejezést az elhunyt betegek boncolásakor megfigyelt eredményeire, akiknek cisztás fibrózisnak nevezték. Úgy határozta meg, hogy egy szisztematikus betegség nem csak egy szervet érint .
ettől a ponttól kezdve nyilvánvalónak tűnt, hogy a hörgők “mucoviscidosisának” sok köze van a CF kórokozóihoz. A szerencsés orvosi véletlen az 1940-es évek végén új antibiotikumok kifejlesztéséhez vezetett, Sir Alexander Fleming 1929-ben felfedezte a penicillint . Abban az időben a londoni St. Mary Kórházban dolgozott. Fleming felfedezte a penicillint, de klinikai használatra nem volt elérhető, és 1941-ig korlátozták a tömegtermelés nehézségei miatt.
Andersen and Hodges (1946) 47, ebben a betegségben szenvedő beteg családját tanulmányozva arra a következtetésre jutott , hogy a családok esetében a helyzet összhangban van az autoszomális auto recesszív öröklődéssel. Bár Andersen továbbra is úgy vélte, hogy “a tüdőfertőzés a táplálkozási hiány eredménye”, ez volt az első alkalom, hogy klinikai bizonyítékokon alapuló egyértelmű módszert hoztak létre, miszerint a CF mendeli minták szerint recesszív betegség.
1952-ben Bodian kifejlesztette a patogén elméletet, amely szerint a hasnyálmirigyben, a tüdőben, a májban és a különböző csatornákban megfigyelt elváltozásokat vastag abnormális váladékok okozták, amelyek blokkolták az exokrin mirigyek ürülékútjait . Először írta le a fokális biliáris cirrhosisot, a CF patognomonikus elváltozását a májban.
1953 fontos évet jelentett a CF megértésében a verejtékmirigyek rendellenességeinek Paul di Sant ‘ Agnese általi kimutatásával. Di Sant ‘ Agnese (1914-2005)- Harry Schwachmannal és Dorothy Andersennel együtt – megalapította a cisztás fibrózis Alapítványt és a cisztás fibrózis ellátást az Egyesült Államokban A New York-i Columbia Egyetem Orvosi Központjában. 1946-ban ő volt az első, aki belélegzett penicillint alkalmazott a CF kezelésére . 1949-ben volt egy nagy hőhullám, amely sok CF-ben szenvedő beteghez vezetett kiszáradás hipoklórémiás alkalózissal és leborulással a só elvesztése miatt, különösen azok, akik szoptattak. Di Sant ‘ Agnese – abban az időben andersennel patológusként dolgozott-megvizsgálta ezeknek a túlzott veszteségeknek az okát, és arra a következtetésre jutott, hogy ez a klór verejték általi rendellenes eltávolításának köszönhető. Ez ahhoz vezetett, hogy 1952-ben kifejlesztették azt, amit ma is használnak a CF diagnosztikai tesztjeként, az izzadság elektrolitjait számszerűsítő tesztként . Ez megnyitotta az ajtót a betegség fő kérdésének azonosítására. A teszt felfedezése előtt a CF-t duodenális intubációval diagnosztizálták, amely a korábbi eredményekkel összhangban hasnyálmirigy-elégtelenségeket mutatott. A CF diagnosztizálásának leghatékonyabb módja a nátrium mennyiségének meghatározása volt az izzadságban. Eredetileg a betegek magas hőmérsékleten izzadtak, ami nem volt kockázatmentes; 1959-ben azonban a Gibson és szakács által tervezett pilokarpin iontoforézis alkalmazásával ez biztonságosan elvégezhető. Lewis E. Gibson és Robert E. Cooke, a Johns Hopkins Orvostudományi Egyetem gyermekgyógyászati Tanszékének kutatói 1959-ben publikálták eredményeiket. Gibson (1927-2008) csatlakozott R. Cooke csapatához a Johns Hopkins-ban, majd a CF különböző tanulmányi csoportjainak igazgatója volt, amíg visszavonult a gyermekgyógyászat oktatásától a Loyola Egyetem Stritch Orvostudományi Karán Chicagóban és 1996-ban a CF Központjának igazgatója. Robert Edmond Cooke (1920-2014) Gyermekgyógyász volt, aki mélyen részt vett az amerikai egészségügyi reformban mind a John F. Kennedy adminisztráció – a család közeli munkatársa és barátja -, mind a Lyndon B. Johnson adminisztráció alatt.
az 50-es és 60-as években, bár a léziók alapvető oka ismeretlen volt, különböző klinikai módszereket állítottak fel. Shwachman (Boston, 1910-1986) volt az első , aki közzétette, hogy a betegek 15% – ánál nem volt hasnyálmirigy-probléma, és létrehozott egy rendszert a klinikai súlyosság rangsorolására, amelyet még mindig használnak .
újszülöttek meconium Ileus volt egy sivár prognosztikai közel 50% halt meg. A Philadelphiai Gyermekkórházban 1957-ben a megvalósítás és a kiadvány egy Bishop és Koop által kifejlesztett ileostomia nevű technikát használt, amely sok életet mentett meg. Egy évtizeddel később, 1969-ben, orvos Helen Noblett (Királyi Gyermekkórház, Melbourne) felhasználta beöntések amidotrizoát meglumin (Gastrograf blokkok) komplikációmentes meconium ileus, ami a gyermekek gyógyításához vezetett anélkül, hogy műtéten kellett volna átesniük .
a farmakológia területén elért egyéb előrelépések hozzájárultak a betegek túléléséhez, mint például a béta-laktamázra rezisztens penicillin, valamint az enterális bevonatú hasnyálmirigy enzimek bevezetése, amelyek akadályozzák a lipáz inaktiválását a gyomorban lévő klórsav miatt.
a CF autoszomális öröklődési mintázatát egyértelműen jelezte a harvardi csoport 1956-ban, Fred Allen genetikusként, és 1973-ban PM Connealy ellenőrizte .
az 1980-as években a tudósok felfedezték, hogy a hámszövet rossz működésea CF által érintett összes szerv esetében gyakori volt. Pontosabban kiderült, hogy a betegek epithelialis áthatolhatatlanok voltak a kloridion számára . 1983-ban, PM. Quinton (Kaliforniai Egyetem) kifejtette, hogy a CF-ben szenvedő betegek sós verejtékének oka az volt, hogy a hámszövet nem képes felszívni a kloridot, és ennek eredményeként lehetetlen volt, hogy a nátrium felszívódjon a vezeték fényéből, ami ezen ionok túlzott visszatartását okozza az izzadságban, ami abnormálisan sós. 1983-ra Quinton változást jelentett a betegség vizsgálatában azzal a felfedezéssel, hogy a CF fő problémája a klorid hibás reabszorpciója volt az epiteliális mirigy hámsejtjeinek szintjén .
1985-ben azonosították a 7-es kromoszóma génjét, és az évtized végén szabadalmaztatták , hogy a CF-et a Camp-től függő kloridcsatorna rossz működése okozta. Ezt igazolták a gén és fehérjetermékének (CFTR) azonosításával 1989-ben Lap-Chee Tsui és John Riordan (Toronto) pozíciós klónozásával, Francis s Collins-szal (Michigan) együtt. 1991-ben kimutatták, hogy a CFTR fehérje kloridcsatornát képez, és ATP hidrolízisre van szüksége a megnyitásához .
a CFTR gén azonosításával új vizsgálati utak nyíltak meg, beleértve a géntechnológiával módosított patkányok használatát 1992-ben , 1993-ban és 1995-ben , valamint a CFTR fehérje mutációs vizsgálatait és funkcionális elemzését hámsejtekben. Fontos kiemelni, hogy a CF különböző egérmodelljei bélbetegségekkel rendelkeznek, de nem alakulnak ki légzési problémák.Van azonban két patkány törzs, amelyek légzési problémákat mutatnak. 1997-ben G. Kent et, al. leírta a “knock-out” patkányok kongén törzsének fenotípusát, a back-crossing kongén törzsét, amely spontán korai tüdőbetegségeket fejlesztett ki, és fokozatosan jellemző a fibrózisra, gyulladásra és a mucociliaris clearance problémáira . Újabban egy patkányt fejlesztettek ki, amely kifejezetten túlexpresszálja a nátrium-ENaC csatornát a légzőszervi hámban annak bizonyítására, hogy a nátrium transzportja önmagában tüdőbetegséget okozhat, hasonlóan a cisztás fibrózishoz . A nátrium felszívódásának növekedése ezekben a patkányokban a nyálka koncentrációjának növekedéséhez vezetett, ami a CF-hez hasonló súlyos és spontán tüdőbetegséget okozott, a neutrofilek által okozott gyulladással, a nyálka elzáródásával és a baktériumok kis mértékű eliminációjával, ami ezeket a patkányokat jobb modellré teszi a CF tüdőproblémáinak tanulmányozásához.