Negli anni ‘ 80, gli scienziati hanno scoperto che il cattivo funzionamento del tessuto epiteliale era comune a tutti gli organi affetti da CF. Nello specifico, ha rivelato che l’epitelio dei pazienti era impermeabile allo chloride cloruro . Nel 1983, PM. Quinton, (Università della California) ha spiegato che la ragione del sudore salato nei pazienti con CF era dovuta all’incapacità del tessuto epiteliale di assorbire il cloruro e, di conseguenza, era impossibile che il sodio venisse assorbito dalla luce del condotto causando un’eccessiva ritenzione di quegli ioni nel sudore che li portava ad essere anormalmente salati. Nel 1983, Quinton ha segnato un cambiamento nello studio della malattia con la scoperta che il problema principale con CF era un riassorbimento difettoso del cloruro a livello delle cellule epiteliali della ghiandola epiteliale .
Nel 1985 è stato identificato il gene per il cromosoma 7 e alla fine del decennio è stato brevettato che la CF è stata causata dal cattivo funzionamento del canale del cloruro dipendente da cAMP. Ciò è stato confermato con l’identificazione del gene e del suo prodotto proteico (CFTR) nel 1989 attraverso la clonazione posizionale di Lap-Chee Tsui e John Riordan (Toronto) sullo stesso numero di Scienza insieme a Francis S Collins (Michigan). Nel 1991, è stato dimostrato che la proteina CFTR forma un canale di cloruro e che ha bisogno di idrolisi di ATP per aprirsi .
Con l’identificazione del gene CFTR, sono stati aperti nuovi percorsi di indagine tra cui l’uso di ratti geneticamente modificati nel 1992 e nel 1993 e nel 1995 , nonché studi mutazionali e analisi funzionali della proteina CFTR nelle cellule epiteliali. È importante sottolineare che i diversi modelli murini di CF hanno malattie intestinali ma non sviluppano problemi respiratori. Tuttavia, ci sono due ceppi di ratti che mostrano problemi respiratori. Nel 1997, G. Kent et al., ha descritto il fenotipo di un ceppo congenico di ratti “knock-out”, un ceppo congenico di back-crossing che ha sviluppato malattie polmonari precoci spontaneamente e progressivamente caratteristiche di fibrosi, infiammazione e problemi con la clearance mucociliare . Più recentemente, è stato sviluppato un ratto che sovraesprime specificamente il canale ENAC di sodio nell’epitelio respiratorio per dimostrare che il trasporto di sodio di per sé può causare malattie polmonari simili a quelle della fibrosi cistica . L’aumento dell’assorbimento di sodio in questi ratti ha portato ad un aumento della concentrazione di muco, che ha causato una malattia polmonare grave e spontanea paragonabile a CF, con infiammazione attraverso neutrofili, ostruzione del muco e poca eliminazione batterica che rende questi ratti un modello migliore per lo studio dei problemi polmonari di CF.
Prima del 20 ° secolo
Marvin J.Allison (1921-2015), il medico e paleopatologo nordamericano, famoso per i suoi studi in Cile e la scoperta che la tubercolosi esisteva nell’America precolombiana , scrisse nel 1979, che comprendere la storia di una malattia porta alla sua riduzione o addirittura all’eradicazione.
La storia della fibrosi cistica (CF) è antica quanto l’umanità . Fino al suo riconoscimento come entità all’interno della comunità medica, le morti causate da CF erano comunemente attribuite a ragioni diverse e possono ancora essere nei paesi sottosviluppati. Pertanto, il numero esatto di persone con fibrosi cistica esistenti nel mondo oggi rimane una questione di speculazione. La mancanza di diagnosi e trattamenti adeguati rende anche difficile la sopravvivenza e il numero di portatori può continuare ad aumentare.
È difficile individuare l’origine della CF perché, trattandosi di una malattia genetica, potrebbe essere esistita fin dall’inizio dell’umanità. X. Estivill et al. , ha stimato che la CF potrebbe essere apparsa in Europa circa 52.000 anni fa, anche se la popolazione era geneticamente diversa dalla nostra realtà sociale.
Molto prima che la CF fosse riconosciuta come entità patologica, fu registrata nel popolare folklore antico del Nord Europa che assicurava che se baciavi un bambino con un sapore salato, si diceva che fosse “hexed” e sarebbe morto prematuramente, come notato da Quinton . Allo stesso modo, un testo tedesco scritto nel 15 ° secolo (Codex LatinusMonacensis 849), – più di un grimorio o manuale per la negromanzia e la divinazione scritto in latino – registra la benedizione “Più ampia Elba” contro le malattie dei bambini “stregati”. Il codice raccomandava di leccare il naso del bambino presumibilmente stregato per determinare se avesse un sapore salato o meno-così sint es dyelbe. Questa è stata la prima documentazione scritta relativa a un gusto salato con una possibile malattia, comunemente nota oggi come fibrosi cistica.
In Spagna, intorno all’anno 1606, una descrizione relativa a questo argomento è stata trovata nella medicina letteraria durante l’età d’oro spagnola scritta da Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, più comunemente noto come Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha era un medico spagnolo, ostetrico, farmacologo e scrittore. Durante il suo tempo come professore di medicina come l’Università diAlcalá, ha scritto nel suo libro intitolato Diez Privilegios para MugeresPreñadas , che le dita avrebbero sapore salato dopo aver strofinato la fronte di un bambino stregato. Ulteriori riferimenti a un gusto salato e bambini incantati possono essere visti nella letteratura europea durante il 17 ° secolo.
La prima descrizione macroscopica e patologica del processo può molto probabilmente essere attribuita all’anatomista e botanico olandese Peter Pauw (1564-1617). A Leida, nell’anno 1595, durante il suo periodo di rettore dell’Università, eseguì un’autopsia su una bambina di undici anni e descrisse il pancreas come ingrossato, indurito e di colore bianco scintillante dopo averlo tagliato e aperto; concluse che la causa della morte era il pancreas. Il suo lavoro ha dimostrato la relazione tra superstizione o stregoneria e la causa organica della malattia. Ulteriore documentazione fu registrata dall’anatomista olandese Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), che nel 1677 scrisse nel suo libro di strane osservazioni, sul pancreas cirrotico di un bambino di nove anni.
Una delle primissime “cartelle cliniche” , fu realizzata da Georg Seger (Norimberga 1629 – 1678) in quella che oggi è conosciuta come Thorun, in Polonia nel 1673. Ha raccolto informazioni su una bambina di tre anni registrando febbre, vomito, diarrea, difficoltà a ingrassare e malnutrizione prolungata. L’autopsia del piccolo paziente – praticata nel pieno di quello che era noto come GimnasiumAnatomicum – ha mostrato un pancreas indurito e cirrotico.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), eminente pediatra svedese e professore a Uppsala nel 1740, lavorò con C. Linnaeus nel suo libro sulle malattie infantili nel 1764 . Lì descrisse un profilo medico all’interno della sezione generale chiamata “Fluxus Coeliasus” caratterizzato dalla presenza di diarrea, distrofia, debolezza e mancanza di miglioramento; tuttavia, coloro che erano malati avevano un appetito vorace. Ha anche descritto gonfiore alle mani e ai piedi, nonché un addome disteso con un pancreas indurito. Erano molto probabilmente tutti malati di CF. Tra gli altri sviluppi, ha introdotto l’uso del chinino e la variolazione o l’immunizzazione in Svezia contro il vaiolo . Le opere di N. Rosén furono ampiamente tradotte e la sua opera intitolata Le malattie dei bambini e i loro rimedi (1776) , fu considerata la prima forma di podologia ad essere ampiamente accettata e utilizzata.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Boemia – 1878, Vienna) -situato nella fiorente Vienna del 1838 – descrisse i risultati di una delle migliaia di autopsie che praticava. Questa autopsia ha coinvolto un feto di sette mesi senza segni di vita postnatale, in cui ha rilevato una perforazione nell’intestino tenue e una grande presenza di meconio nel peritoneo con una reazione infiammatoria. Questo era presumibilmente quello che ora è noto come ileo di meconio. Rokitansky, fondatore e promotore della Seconda Scuola Medica viennese, focalizzato sull’uso del metodo scientifico, sviluppò un metodo di autopsia noto come tecnica Rokitansky, che è ancora un metodo standard utilizzato oggi, basato su un esame “in situ” dei visceri .
Nel 1850, Alois Bednar (1816, Potter stein, Boemia-1888, Vienna) Pediatra austriaco e primario dell’orfanotrofio cittadino di Vienna, nonché professore associato all’Università, applicò le tecniche di Rokitansky alle malattie infantili e descrisse un caso simile in un bambino appena nato che morì dopo sei giorni di vita . Approssimativamente coincidenti nel tempo, le squadre mediche in Inghilterra hanno descritto e pubblicato informazioni simili.
20 ° secolo
La controversia esiste ancora oggi su chi dovrebbe essere attribuita la prima descrizione della fibrosi cistica nell’era moderna. Seguendo DA Christie e EM Tansey, Blackfan e Wolbach (1933) , sono stati considerati per avere la prima descrizione scientifica della fibrosi cistica nel 20 ° secolo. Tuttavia, le malattie pancreatiche e le bronchiectasie non sono state attribuite a qualcosa di diverso da una carenza di vitamina A. Fu solo nel 1936, quando il professor Guido Fanconi pubblicò un articolo intitolato ” Das Celiacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen “che fu stabilita una relazione tra celiachia e fibrosi cistica del pancreas e bronchiectasie e ne scrisse nella sua opera intitolata” Familiar Pancreatic Cystic Fibromatosis with bronchiectasis”. G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurigo) ha sviluppato la sua carriera di pediatra nell’Ospedale pediatrico di Zurigo; nel 1934 il primo caso di fibrosi cistica del pancreas fu descritto, almeno retrospettivamente, in una tesi scritta sotto la sua direzione e quasi un decennio prima, nel 1928, pubblicò le sue osservazioni riguardanti la “sindrome celiaca” in un gruppo di bambini con sintomi digestivi a partire dall’allattamento al seno e dalla malattia respiratoria associativa .
La prima correlazione descrittiva tra la pratica e l’istopatologia della fibrosi cistica come entità indipendente è stata effettuata da Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, New York) un patologo presso il Columbia Presbyterian Medical Center di New York e professore. Nel 1938, ha comunicato a maggio (American Pediatric Society) e pubblicato in agosto una revisione dettagliata dei segni della malattia, compresa la sua associazione con ileo meconio chiamandola “fibrosi cistica del pancreas” “la diagnosi di fibrosi cistica del pancreas può essere fatta con certezza solo esaminando il contenuto duodenale per gli enzimi pancreatici o mediante esame microscopico del pancreas”. Anche se era ancora associato a una carenza di vitamina A. Questa teoria è stata sostenuta per molti anni senza prove scientifiche sufficienti . Il suo lavoro è stato svolto su pazienti deceduti presso l’Ospedale dei bambini. L’anno successivo ha fatto la prima diagnosi in vivo su un paziente con fibrosi cistica. Questa diagnosi è stata difficile sia per il paziente che per il medico perché si basava sulla quantificazione degli enzimi pancreatici nelle secrezioni duodenali in base a dove è stato posizionato il catetere duodenale. In quei giorni, la diagnosi è stata data sulla base delle informazioni già note, insufficienza pancreatica e coinvolgimento polmonare cronico.
Nel 1944 era chiaro per quei pochi medici che erano interessati che la fibrosi cistica non solo colpiva il pancreas, ma colpiva anche altri organi, come i polmoni, con una soluzione esocrina. Pertanto, il nome non era del tutto appropriato e Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), un professore di patologia presso la Harvard Medical School di Boston ha coniato il termine “mucoviscidosi” sui suoi risultati osservati nelle autopsie di pazienti deceduti che avevano quello che stava cominciando a essere chiamato fibrosi cistica. Ha definito come una malattia sistematica non ha colpito un solo organo .
Da quel momento in poi, sembrava evidente che la “mucoviscidosi” bronchiale avesse molto a che fare con i patogeni della CF. Una fortunata coincidenza medica portò allo sviluppo di nuovi antibiotici alla fine degli anni ‘ 40 con la scoperta della penicillina da parte di Sir Alexander Fleming nel 1929 . A quel tempo, stava lavorando al St. Mary’s Hospital di Londra. Fleming scoprì la penicillina, ma non era disponibile per l’uso clinico ed era limitata a causa della sua difficoltà per la produzione di massa fino al 1941.
Studiando 47 famiglie con pazienti affetti da questa malattia, Andersen e Hodges (1946) , conclusero che per le famiglie la situazione era concordante con l’ereditarietà autosomica auto recessiva. Anche se Andersen ha continuato a credere “l’infezione polmonare è il risultato della carenza nutrizionale”, questa è stata la prima volta che è stato stabilito un metodo chiaro, sulla base di prove cliniche, che CF era una malattia recessiva secondo i modelli mendeliani.
Nel 1952, Bodian sviluppò la teoria patogena affermando che le lesioni osservate nel pancreas, nei polmoni, nel fegato e nei diversi canali erano dovute a secrezioni anormali spesse che bloccavano le vie escretorie delle ghiandole esocrine . Ha descritto per la prima volta la cirrosi biliare focale, una lesione patognomonica della CF nel fegato.
Il 1953 segna un anno importante per la comprensione della CF con l’individuazione delle anomalie nelle ghiandole sudoripare da parte di Paolo di Sant’Agnese. Di Sant’Agnese (1914-2005)- insieme a Harry Schwachman e Dorothy Andersen – ha fondato la Cystic Fibrosis Foundation and Cystic Fibrosis Care negli Stati Uniti presso il Columbia University Medical Center di New York. Nel 1946, fu anche il primo ad usare la penicillina inalata come trattamento di CF . Nel 1949, ci fu una grande ondata di calore che portò molti pazienti con CF a soffrire di disidratazione con alcalosi ipocloremica e prostrazioni a causa della perdita di sale, specialmente quelli che stavano allattando. Di Sant’Agnese – all’epoca collaboratore di Andersen come patologo-indagò sulla causa di queste perdite eccessive e giunse alla conclusione che fosse dovuta all’anomala eliminazione del cloro attraverso il sudore. Ciò ha portato allo sviluppo nel 1952 di quello che ancora oggi viene utilizzato come test diagnostico per CF, il test che quantifica gli elettroliti nel sudore, noto come test del sudore . Questo ha aperto la porta per le indagini per identificare il problema principale della malattia . Prima della scoperta di questo test, la CF è stata diagnosticata attraverso l’intubazione duodenale che ha dimostrato insufficienze pancreatiche in linea con i risultati precedenti. Il metodo più efficace per diagnosticare la CF era determinare la quantità di sodio nel sudore. Originariamente, i pazienti sono stati sottoposti a temperature elevate per indurre il sudore, che non era senza rischi; tuttavia, nel 1959 , utilizzando la ionoforesi pilocarpina progettata da Gibson e Cook, questo potrebbe essere fatto in modo sicuro. Lewis E. Gibson e Robert E. Cooke del dipartimento di Pediatria della Johns Hopkins Medical School hanno pubblicato i loro risultati nel 1959. Gibson (1927-2008) è entrato a far parte del team di R. Cooke alla Johns Hopkins e successivamente è stato direttore di diversi gruppi di studio sulla CF fino al suo ritiro dall’insegnamento di pediatria alla Loyola University Stritch School of Medicine di Chicago e direttore del suo centro per la CF nel 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) è stato un pediatra profondamente coinvolto nella riforma sanitaria americana sia durante l’amministrazione John F. Kennedy – uno stretto collaboratore e amico della famiglia – e l’amministrazione Lyndon B. Johnson.
Durante gli anni ’50 e’ 60, sebbene la causa fondamentale delle lesioni fosse sconosciuta, furono istituiti diversi metodi clinici. Shwachman (Boston, 1910-1986) fu il primo a pubblicare che il 15% dei pazienti non aveva problemi pancreatici e stabilì un sistema di classificazione della gravità clinica , che è ancora usato .
I neonati con ileo di meconio avevano una prognostica cupa vicina al 50% di morte. L’implementazione e la pubblicazione, nel 1957 presso l’Ospedale pediatrico di Filadelfia, utilizzarono una tecnica chiamata ileostomia, sviluppata da Bishop e Koop , che li aiutò a salvare molte vite. Un decennio più tardi, nel 1969, la dottoressa Helen Noblett (Royal Children’s Hospital, Melbourne) ha utilizzato clisteri di amidotrizoato meglumina (Gastrografín®) per ileo di meconio non complicato, che ha portato alla cura dei bambini senza dover subire un intervento chirurgico .
Altri progressi nel campo della farmacologia hanno contribuito alla sopravvivenza di coloro che erano malati come la penicillina resistente alla beta-lattamasi e l’introduzione di enzimi pancreatici con rivestimento enterico che impediscono l’inattivazione della lipasi a causa dell’acido clorico nello stomaco.
Il modello di ereditarietà autosomica della CF è stato chiaramente indicato dal gruppo ad Harvard nel 1956, con Fred Allen come genetista e verificato da PM Connealy, nel 1973 .
Negli anni ‘ 80, gli scienziati hanno scoperto che il cattivo funzionamento del tessuto epitelialeera comune per tutti gli organi affetti da CF. Nello specifico, ha rivelato che l’epiteliale dei pazienti era impermeabile allo chloride cloruro . Nel 1983, PM. Quinton (Università della California) ha spiegato che la ragione del sudore salato nei pazienti con CF era dovuta all’incapacità del tessuto epiteliale di assorbire il cloruro e, di conseguenza, era impossibile che il sodio venisse assorbito dalla luce del condotto causando un’eccessiva ritenzione di quegli ioni nel sudore che li portava ad essere anormalmente salati. Nel 1983, Quinton ha segnato un cambiamento nello studio della malattia con la scoperta che il problema principale con CF era un riassorbimento difettoso del cloruro a livello delle cellule epiteliali della ghiandola epiteliale .
Nel 1985, il gene per il cromosoma 7 , è stato identificato e alla fine del decennio è stato brevettato che CF è stato causato dal cattivo funzionamento del canale del cloruro dipendente da cAMP. Ciò è stato confermato con l’identificazione del gene e del suo prodotto proteico (CFTR) nel 1989 attraverso la clonazione posizionale di Lap-Chee Tsui e John Riordan (Toronto) sullo stesso numero di Scienza insieme a Francis S Collins (Michigan). Nel 1991, è stato dimostrato che la proteina CFTR forma un canale del cloruro e che ha bisogno di idrolisi dell’ATP per aprirsi .
Con l’identificazione del gene CFTR, sono stati aperti nuovi percorsi di indagine tra cui l’uso di ratti geneticamente modificati nel 1992 , e nel 1993 e nel 1995 , nonché studi mutazionali e analisi funzionali della proteina CFTR nelle cellule epiteliali. È importante sottolineare che i diversi modelli murini di CF hanno malattie intestinali ma non sviluppano problemi respiratori.Tuttavia, ci sono due ceppi di ratti che mostrano problemi respiratori. Nel 1997, G. Kent et, al. descritto il fenotipo di un ceppo congenico di ratti “knock-out”, un ceppo congenico di back-crossing che ha sviluppato malattie polmonari precoci spontaneamente e progressivamente caratteristiche di fibrosi, infiammazione e problemi con la clearance mucociliare . Più recentemente, è stato sviluppato un ratto che sovraesprime specificamente il canale ENAC di sodio nell’epitelio respiratorio per dimostrare che il trasporto di sodio di per sé può causare malattie polmonari simili a quelle della fibrosi cistica . L’aumento dell’assorbimento di sodio in questi ratti ha portato ad un aumento della concentrazione di muco, che ha causato una malattia polmonare grave e spontanea paragonabile a CF, con infiammazione attraverso neutrofili, ostruzione del muco e poca eliminazione batterica che rende questi ratti un modello migliore per lo studio dei problemi polmonari di CF.