på 1980-tallet oppdaget forskere at dårlig funksjon av epitelvevet var vanlig for alle organer som var berørt AV CF. Spesielt viste det seg at pasientens epitel var ugjennomtrengelig for kloridionet . I 1983, FRA KL. Quinton, (University Of California) forklarte at årsaken til den salte svetten hos pasienter med CF skyldtes manglende evne til epitelvevet til å absorbere klorid, og som et resultat var det umulig for natrium å bli absorbert fra lyset av ledningen som forårsaker overdreven retensjon av de ioner i svette som fører til at de blir unormalt salte. I 1983 markerte Quinton en endring i undersøkelsen av sykdommen med oppdagelsen av at hovedproblemet MED CF var en defekt reabsorpsjon av klorid på nivået av epitelceller i epitelkjertelen .
i 1985 ble genet for kromosom 7 identifisert og ved slutten av tiåret var det patent at CF var forårsaket av dårlig funksjon av kloridkanalen avhengig av cAMP. Dette ble bekreftet med identifikasjonen av genet og dets proteinprodukt (CFTR) i 1989 gjennom posisjonskloning Av Lap-Chee Tsui og John Riordan (Toronto) på samme Antall Vitenskap sammen Med Francis S Collins (Michigan). I 1991 ble det påvist at PROTEINET CFTR danner en kloridkanal og at DEN trenger ATP-hydrolyse for å åpne .
ved identifisering AV CFTR-genet har nye undersøkelsesveier blitt åpnet, inkludert bruk av genmodifiserte rotter i 1992 og 1993 og 1995, samt mutasjonsstudier og funksjonelle analyser av CFTR-proteinet i epitelceller. Det er viktig å understreke at de ulike murine modellene AV CF har tarmsykdommer, men ikke utvikler respiratoriske problemer. Det er imidlertid to stammer av rotter som viser respiratoriske problemer. I 1997, G. Kent et al., beskrevet fenotype av en congenic stamme av» knock-out » rotter, en congenic stamme av back-krysset som utviklet tidlig lungesykdommer spontant og gradvis karakteristisk for fibrose, betennelse og problemer med mucociliary clearance . Mer nylig har en rotte blitt utviklet som spesifikt overexpresses natrium ENaC kanalen i luftveiene epitel å demonstrere at transport av natrium per se kan forårsake lungesykdom lik som cystisk fibrose . Økningen i absorpsjon av natrium i disse rottene førte til en økning i konsentrasjonen av slim, noe som forårsaket en alvorlig og spontan lungesykdom sammenlignbar MED CF, med betennelse gjennom nøytrofiler, obstruksjon av slim og liten bakteriell eliminering som gjør disse rottene til en bedre modell for studier AV lungeproblemer AV CF.
Før det 20. århundre
Marvin J.Allison (1921-2015), Den Nordamerikanske legen og paleopatologen, kjent for sine studier I Chile og oppdagelsen av at tuberkulose eksisterte i Førkolumbisk Amerika, skrev i 1979 at forståelse av sykdommens historie fører til reduksjon eller utryddelse.
historien om cystisk fibrose (CF) er like gammel som menneskeheten . Inntil sin anerkjennelse som en enhet i det medisinske samfunnet, dødsfall forårsaket AV CF ble ofte tilskrevet ulike årsaker og fortsatt kan være i underutviklede land. Dermed er det eksakte antallet personer med cystisk fibrose som eksisterer i verden i dag , fortsatt et spørsmål om spekulasjon. Mangel på adekvate diagnoser og behandling gjør også overlevelse vanskelig, og antall bærere kan fortsette å øke.
DET er vanskelig å fastslå OPPRINNELSEN TIL CF fordi DET, siden DET er en genetisk sykdom, kan ha eksistert fra menneskehetens begynnelse. X. Estivill et al. , anslått AT CF kan ha dukket opp i Europa for rundt 52 000 år siden, selv om befolkningen var genetisk forskjellig fra vårt virkelighetssamfunn.
Lenge FØR CF ble anerkjent som en patologisk enhet, ble det registrert i populær gammel folklore Fra Nord-Europa som sørget for at hvis du kysset et barn med en salt smak, ble det sagt å være» hexed » og ville dø en tidlig død, som bemerket Av Quinton . Tilsvarende en tysk tekst skrevet i det 15. århundre (Codex LatinusMonacensis 849) , – mer av en grimoire eller manual for necromancy og spådom skrevet på Latin – registrerer velsignelse «Bredere Elbe» mot sykdommer «forhekset» barn. Codex anbefalte å slikke nesen til det angivelig forheksede barnet for å avgjøre om det hadde en salt smak eller ikke-så sint es dyelbe. Dette var den første skriftlige dokumentasjonen om en salt smak med en mulig sykdom, kjent i dag som cystisk fibrose.
I Spania, rundt år 1606, ble en beskrivelse relatert til dette emnet funnet i litterær medisin under den spanske Gullalderen skrevet Av Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, mer kjent Som Juan Alonso De Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá De Henares, 1620). Fontecha var en spansk lege, fødselslege, farmakolog og forfatter. I løpet Av sin tid som professor i medisin som University ofAlcalá skrev han I sin bok Med tittelen Diez Privilegios para Mugerspreñ, at ens fingre ville smake salt etter å ha gni pannen til et fortryllet barn. Ytterligere referanser til en salt smak og fortryllede barn kan ses I Europeisk litteratur i det 17. århundre.
den første makroskopiske og patologiske beskrivelsen av prosessen kan mest sannsynlig tilskrives den nederlandske anatomisten Og botanikeren Peter Pauw (1564-1617). I Leiden i 1595 foretok Han en obduksjon av en elleve år gammel jente og beskrev bukspyttkjertelen som forstørret, herdet og skinnende hvit i fargen etter å ha kuttet og åpnet den; han konkluderte med at dødsårsaken var bukspyttkjertelen. Hans arbeid viste forholdet mellom overtro eller bewitchment og den organiske årsaken til sykdommen. Ytterligere dokumentasjon ble registrert av den nederlandske anatomisten Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), som i 1677 skrev i sin bok om merkelige observasjoner om cirrhotisk bukspyttkjertel hos en ni år gammel gutt.
En av De aller første «medisinske journalene» , ble utført Av Georg Seger (Nuremberg 1629-1678) i Det som i Dag kalles Thorun, Polen i 1673. Han samlet informasjon om en tre år gammel jente som registrerte feber, oppkast, diare, vanskeligheter med å få vekt og langvarig underernæring. Obduksjonen av den lille pasienten-praktisert i høyden av Det som var kjent som GimnasiumAnatomicum-viste en herdet og cirrhotisk bukspyttkjertel.
Nils Ros@n von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), eminent svensk barnelege og professor I Uppsala i 1740, arbeidet med C. Linnaeus i sin bok om barnesykdommer i 1764 . Der beskrev han en medisinsk profil innenfor den generelle delen kalt «Fluxus Coeliasus» preget av tilstedeværelse av diare, dystrofi, svakhet og mangel på forbedring; men de som var syke hadde en glupsk appetitt. Han beskrev også hevelse i hender og føtter, samt en oppblåst mage med en herdet bukspyttkjertel. De var mest sannsynlig alle syke MED CF. Blant annet introduserte han Bruk Av kinin og variolering eller immunisering I Sverige mot kopper . Verkene Til N. Rosé ble mye oversatt og hans arbeid med tittelen The Diseases Of Children and their Remedies (1776), ble ansett som den første formen for podiatry å bli allment akseptert og brukt.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Kráé, Bøhmen-1878, Wien) – som ligger i det blomstrende Wien i 1838-beskrev resultatene av en av de tusenvis av obduksjoner han praktiserte. Denne obduksjonen involverte et syv måneder gammelt foster uten tegn på postnatal liv, der han oppdaget en perforasjon i tynntarmen og en stor tilstedeværelse av mekonium i bukhinnen med en inflammatorisk reaksjon. Dette var antagelig det som nå er Kjent som Mekonium Ileus. Rokitansky, grunnlegger Og promotor Av Den Andre Wienske Medisinske Skolen, fokusert på å bruke den vitenskapelige metoden, utviklet en obduksjonsmetode kjent som rokitansky-teknikken, som fortsatt er en standardmetode som brukes i dag, basert på en «in situ» undersøkelse av innvollene .
I 1850 brukte Alois Bednar (1816, Potter stein, Bohemia-1888, Wien) Østerriksk barnelege og overlege ved byens barnehjem i Wien, samt lektor Ved Universitetet, rokitanskys teknikker til barndomssykdommer og beskrev et lignende tilfelle i et nyfødt levende barn som døde etter seks dager i livet . Omtrent sammenfallende i tid beskrev medisinske lag I England og publiserte lignende opplysninger.
20. århundre
Kontrovers eksisterer fortsatt i dag om hvem den første beskrivelsen av cystisk fibrose skal tilskrives i moderne tid. Etter Da Christie OG EM Tansey , Blackfan og Wolbach (1933) , ble ansett å ha den første vitenskapelige beskrivelsen av cystisk fibrose i det 20.århundre. Imidlertid ble bukspyttkjertel sykdommer og bronkiektase ikke tilskrevet noe annet enn En Vitamin a-mangel. Det var ikke før år 1936, Da Professor Guido Fanconi publiserte en artikkel med tittelen «Das Cøliaksyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen» At et forhold ble etablert mellom cøliaki og cystisk fibrose i bukspyttkjertelen og bronkiektase og skrev om det i sitt arbeid Med tittelen «Familiar Pancreatic Cystic Fibromatosis with bronchiectasis» . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurich) utviklet sin karriere som barnelege på Barnesykehuset I Zurich; i 1934 ble det første tilfellet av cystisk fibrose i bukspyttkjertelen beskrevet, i det minste retrospektivt, i en avhandling skrevet under hans ledelse og nesten et tiår på forhånd, i 1928 publiserte han sine observasjoner om «celiac syndrom» hos en gruppe barn med fordøyelsessymptomer som starter fra amming og assosiativ respiratorisk sykdom .
Den første beskrivende korrelasjonen mellom praksis og histopatologi av cystisk fibrose som en uavhengig enhet ble utført Av Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina-1963, New York) en patolog Ved Columbia Presbyterian Medical Center I New York og professor. I 1938 kommuniserte Hun I Mai (American Pediatric Society) og publiserte i August en detaljert gjennomgang av tegn på sykdommen, inkludert dens tilknytning til mekonium ileus kaller det «cystisk fibrose i bukspyttkjertelen». Selv om det fortsatt var forbundet med vitamin a-mangel . Denne teorien ble opprettholdt gjennom mange år uten tilstrekkelig vitenskapelig bevis . Hennes arbeid ble utført på avdøde pasienter På Babyhospitalet. Året etter gjorde hun den første diagnosen in vivo på en pasient med cystisk fibrose. Denne diagnosen var vanskelig for både pasient og lege fordi den var basert på kvantifisering av bukspyttkjertelenzymer i duodenale sekresjoner i henhold til hvor duodenalt kateter ble plassert. På den tiden ble diagnosen gitt basert på informasjonen som allerede er kjent, bukspyttkjertelinsuffisiens og kronisk lungesvikt.
i 1944 var det klart for de få legene som var interessert i at cystisk fibrose ikke bare påvirket bukspyttkjertelen, men det påvirket også andre organer, som lungene, med eksokrin løsning. Derfor navnet var ikke helt riktig Og Sidney Farber (1903, Buffalo-1973, Boston), professor i patologi Ved Harvard Medical School I Boston innførte begrepet «mucoviscidose» på sine funn observert i obduksjoner av avdøde pasienter som hadde det som begynte å bli kalt cystisk fibrose. Han definerte det som en systematisk sykdom påvirket ikke bare ett organ .
Fra da av virket det tydelig at den bronkiale «mucoviscidosen» hadde mye å gjøre med patogenene I CF. En heldig medisinsk tilfeldighet førte til utviklingen av nye antibiotika på slutten av 1940-tallet med oppdagelsen av penicillin Av Sir Alexander Fleming i 1929 . På den tiden jobbet han På St. Mary ‘ S Hospital I London. Fleming oppdaget penicillin, men det var ikke tilgjengelig for klinisk bruk og ble begrenset på grunn av vanskeligheter for masseproduksjon til 1941.
Ved Å Studere 47 familier med pasienter som lider av denne sykdommen, Konkluderte Andersen Og Hodges (1946) at for familier var situasjonen i samsvar med autosomal auto recessiv arv. Selv Om Andersen fortsatte å tro at «lungeinfeksjonen er et resultat av næringsdefekten», var dette første gang det ble etablert en klar metode, basert på klinisk bevis, at CF var en recessiv sykdom I Henhold Til Mendelske mønstre.
I 1952 utviklet Bodian den patogene teorien om at lesjoner observert i bukspyttkjertelen, lungene, leveren og forskjellige kanaler skyldtes tykke unormale sekreter som blokkerte ekskretjonsveiene i eksokrine kjertler . Han beskrev fokal biliær cirrhose for første gang, en patognomonisk lesjon AV CF i leveren.
1953 markerte et viktig år for forståelsen AV CF med påvisning Av abnormiteter i svettekjertler Av Paul Di Sant ‘ Agnese. Di Sant ‘ Agnese (1914-2005)- sammen Med Harry Schwachman og Dorothy Andersen – grunnla Cystic Fibrosis Foundation og Cystic Fibrosis Care i Usa Ved Columbia University Medical Center I New York. I 1946 var han også den første til å bruke inhalert penicillin som BEHANDLING AV CF . I 1949 var det en stor hetebølge som førte til at mange pasienter med CF lider av dehydrering med hypokloremisk alkalose og prostrasjoner på grunn av tap av salt, spesielt de som ammer. Di Sant ‘ Agnese – på den tiden jobbet Med Andersen som patolog-undersøkte årsaken til disse store tapene og kom til den konklusjonen at det skyldtes unormal eliminering av klor gjennom svette. Dette førte til utviklingen i 1952 av det som fortsatt brukes i dag som en diagnostisk test FOR CF, testen som kvantifiserer elektrolytter i svette, kjent som svettetesten . Dette åpnet døren for undersøkelser for å identifisere hovedproblemet av sykdommen . FØR oppdagelsen av denne testen ble CF diagnostisert gjennom duodenal intubasjon som viste bukspyttkjertelmangel i tråd med tidligere funn. DEN mest effektive metoden for å diagnostisere CF var ved å bestemme mengden natrium i ens svette. Opprinnelig gjennomgikk pasientene høye temperaturer for å indusere svette, noe som ikke var uten risiko; men i 1959, ved bruk av pilokarpin iontoforese designet av Gibson og Cook , kunne dette gjøres trygt. Lewis E. Gibson og Robert E. Cooke ved Institutt For Pediatri Ved Johns Hopkins Medical School publiserte sine funn i 1959. Gibson (1927-2008) sluttet Seg Til R. Cooke ‘ s team Ved Johns Hopkins og ble deretter direktør for ulike studiegrupper på CF til Han pensjonerte seg fra å undervise pediatri Ved Loyola University Stritch School Of Medicine I Chicago og Direktør for hans senter FOR CF i 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) var en barnelege som var dypt involvert i den Amerikanske helsereformen under Både John F. Kennedy-administrasjonen-en nær samarbeidspartner og venn av familien-og lyndon B. Johnson-administrasjonen.
i løpet av 50-og 60-tallet, selv om den grunnleggende årsaken til lesjonene var ukjent, ble ulike kliniske metoder satt opp. Shwachman (Boston, 1910-1986) var den første som publiserte at 15% av pasientene ikke hadde noen bukspyttkjertelproblemer og etablerte et system med rangering av klinisk alvorlighetsgrad, som fortsatt brukes .
Nyfødte Med mekonium Ileus hadde en dyster prognostisk så nær 50% døde. Gjennomføringen og publikasjonen, i 1957 På Children ‘ S Hospital Of Philadelphia, brukte en teknikk kalt en ileostomi, utviklet Av Biskop Og Koop, som hjalp dem med å redde mange liv. Et tiår senere, i 1969, Brukte Legen Helen Noblett (Royal Children ‘ S Hospital, Melbourne) klyster av amidotrizoate meglumin (Gastrografín®) for ukomplisert mekonium ileus, noe som førte til kur for barn uten å måtte gjennomgå kirurgi .
andre fremskritt innen farmakologi bidro til overlevelse av de som var syke som penicillin resistente mot beta-laktamase og innføring av enterisk-belagt pankreas enzymer som hindrer inaktivering av lipase på grunn av klorsyre i magen.
det autosomale arvsmønsteret TIL CF ble tydelig indikert av Gruppen Ved Harvard i 1956, Med Fred Allen som genetiker og verifisert AV PM Connealy, i 1973 .
på 1980-tallet oppdaget forskere at dårlig funksjon av epitelvevetvar vanlig for alle organer påvirket AV CF. Spesielt viste det seg at pasienteneepitelial var ugjennomtrengelig for kloridionet . I 1983, FRA KL. Quinton (University Of California) forklarte at årsaken til den salte svetten hos pasienter med CF skyldtes manglende evne til epitelvevet til å absorbere klorid, og som et resultat var det umulig for natrium å bli absorbert fra lyset av ledningen som forårsaket overdreven retensjon av de ioner i svette som førte til at de varabnormalt salt. I 1983 markerte Quinton en endring i undersøkelsen av sykdommen med oppdagelsen av at hovedproblemet MED CF var en defekt reabsorpsjon av klorid på nivået av epitelceller i epitelkjertelen .
i 1985 ble genet for kromosom 7 identifisert, og ved slutten av tiåret var det patent at CF var forårsaket av dårlig funksjon av kloridkanalen avhengig av cAMP. Dette ble bekreftet med identifikasjonen av genet og dets proteinprodukt (CFTR) i 1989 gjennom posisjonskloning Av Lap-Chee Tsui og John Riordan (Toronto) på samme Antall Vitenskap sammen Med Francis S Collins (Michigan). I 1991 ble det påvist at PROTEINET CFTR danner en kloridkanal og at DEN trenger ATP-hydrolyse for å åpne .
ved identifisering AV CFTR-genet har nye undersøkelsesveier blitt åpnet, inkludert bruk av genmodifiserte rotter i 1992 og 1993 og 1995, samt mutasjonsstudier og funksjonelle analyser av CFTR-proteinet i epitelceller. Det er viktig å understreke at de ulike murine modellene AV CF har tarmsykdommer, men ikke utvikler respiratoriske problemer.Det er imidlertid to stammer av rotter som viser respiratoriske problemer. I 1997, G. Kent et, al. beskrevet fenotypen av en congenic stamme av» knock-out » rotter, en congenic stamme av back-krysset som utviklet tidlig lungesykdommer spontant og gradvis karakteristisk for fibrose, betennelse og problemer med mucociliary clearance . Mer nylig har en rotte blitt utviklet som spesifikt overexpresses natrium ENaC kanalen i luftveiene epitel å demonstrere at transport av natrium per se kan forårsake lungesykdom lik som cystisk fibrose . Økningen i absorpsjon av natrium i disse rottene førte til en økning i konsentrasjonen av slim, noe som forårsaket en alvorlig og spontan lungesykdom sammenlignbar MED CF, med betennelse gjennom nøytrofiler, obstruksjon av slim og liten bakteriell eliminering som gjør disse rottene til en bedre modell for studier AV lungeproblemer AV CF.