In den 1980er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass eine schlechte Funktion des Epithelgewebes für alle von CF betroffenen Organe üblich war. Insbesondere zeigte sich, dass das Epithel der Patienten für das Chloridion undurchlässig war . Im Jahr 1983, PM. Quinton , (University of California) erklärte, dass der Grund für den salzigen Schweiß bei Patienten mit CF auf die Unfähigkeit des Epithelgewebes zurückzuführen sei, Chlorid zu absorbieren, und dass es daher unmöglich sei, Natrium aus dem Licht der Leitung zu absorbieren, was zu einer übermäßigen Retention dieser Ionen im Schweiß führe, was dazu führe, dass sie abnormal salzig seien. Bis 1983 markierte Quinton eine Veränderung in der Untersuchung der Krankheit mit der Entdeckung, dass das Hauptproblem bei CF eine defekte Reabsorption von Chlorid auf der Ebene der Epithelzellen der Epitheldrüse war .
1985 wurde das Gen für Chromosom 7 identifiziert und am Ende des Jahrzehnts wurde festgestellt, dass CF durch eine schlechte Funktion des von cAMP abhängigen Chloridkanals verursacht wurde. Dies wurde mit der Identifizierung des Gens und seines Proteinprodukts (CFTR) im Jahr 1989 durch die positionelle Klonierung von Lap-Chee Tsui und John Riordan (Toronto) auf der gleichen Anzahl von Wissenschaft zusammen mit Francis S Collins (Michigan) bestätigt. 1991 wurde gezeigt, dass das Protein CFTR einen Chloridkanal bildet und dass es ATP-Hydrolyse benötigt, um sich zu öffnen .
Mit der Identifizierung des CFTR-Gens wurden neue Untersuchungswege eröffnet, einschließlich der Verwendung gentechnisch veränderter Ratten in den Jahren 1992 und 1993 und 1995 sowie Mutationsstudien und Funktionsanalysen des CFTR-Proteins in Epithelzellen. Es ist wichtig hervorzuheben, dass die verschiedenen Mausmodelle von CF Darmerkrankungen haben, aber keine Atemprobleme entwickeln. Es gibt jedoch zwei Stämme von Ratten, die Atemprobleme zeigen. Im Jahr 1997 haben G. Kent et al., beschrieb den Phänotyp eines kongenischen Stammes von „Knock-out“ -Ratten, eines kongenischen Stammes von Back-Crossing, der spontan und progressiv frühe Lungenerkrankungen entwickelte, die für Fibrose, Entzündung und Probleme mit der mukoziliären Clearance charakteristisch sind . In jüngerer Zeit wurde eine Ratte entwickelt, die spezifisch den Natrium-ENaC-Kanal im respiratorischen Epithel überexprimiert, um zu zeigen, dass der Transport von Natrium an sich Lungenerkrankungen ähnlich der von Mukoviszidose verursachen kann . Die Erhöhung der Natriumaufnahme bei diesen Ratten führte zu einer Erhöhung der Schleimkonzentration, was zu einer schweren und spontanen Lungenerkrankung führte, die mit CF vergleichbar war, mit Entzündung durch Neutrophile, Verstopfung des Schleims und geringer bakterieller Elimination, was diese Ratten zu einem besseren Modell für die Untersuchung von Lungenproblemen bei CF macht.
Vor dem 20.Jahrhundert
Marvin J.Allison (1921-2015), der nordamerikanische Arzt und Paläopathologe, berühmt für seine Studien in Chile und die Entdeckung, dass Tuberkulose im präkolumbianischen Amerika existierte, schrieb 1979 , dass das Verständnis der Geschichte einer Krankheit zu ihrer Verringerung oder sogar Ausrottung führt.
Die Geschichte der Mukoviszidose (CF) ist so alt wie die Menschheit . Bis zu seiner Anerkennung als Einheit innerhalb der medizinischen Gemeinschaft wurden Todesfälle durch CF häufig verschiedenen Gründen zugeschrieben und können immer noch in unterentwickelten Ländern auftreten. So bleibt die genaue Anzahl der Menschen mit Mukoviszidose, die heute in der Welt existieren, eine Frage der Spekulation. Ein Mangel an adäquaten Diagnosen und Behandlungen erschwert auch das Überleben und die Anzahl der Träger kann weiter zunehmen.
Es ist schwierig, den Ursprung von CF genau zu bestimmen, da es sich um eine genetische Krankheit handelt, die möglicherweise seit Beginn der Menschheit existiert hat. X. Estivill et al. , schätzte, dass CF vor etwa 52.000 Jahren in Europa aufgetreten sein könnte, auch wenn sich die Bevölkerung genetisch von unserer heutigen Gesellschaft unterschied.
Lange bevor CF als pathologische Entität anerkannt wurde, wurde es in der populären alten Folklore aus Nordeuropa aufgezeichnet, die sicherstellte, dass, wenn Sie ein Kind mit einem salzigen Geschmack küssten, es „verhext“ wurde und einen frühen Tod sterben würde, wie von Quinton bemerkt . In ähnlicher Weise berichtet ein deutscher Text aus dem 15.Jahrhundert (Codex LatinusMonacensis 849) – eher ein Grimoire oder Handbuch für Nekromantie und Weissagung in lateinischer Sprache – von der Segnung „Der Elbe“ gegen die Krankheiten „verhexter“ Kinder. Der Kodex empfahl, die Nase des angeblich verhexten Kindes zu lecken, um festzustellen, ob es einen salzigen Geschmack hatte oder nicht – so sint es dyelbe. Dies war die erste schriftliche Dokumentation, die einen salzigen Geschmack mit einer möglichen Krankheit in Verbindung brachte, die heute allgemein als Mukoviszidose bekannt ist.
In Spanien wurde um das Jahr 1606 eine Beschreibung zu diesem Thema in der Literaturmedizin während des spanischen Goldenen Zeitalters von Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, besser bekannt als Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560- Alcalá de Henares, 1620), gefunden. Fontecha war ein spanischer Arzt, Geburtshelfer, Pharmakologe und Schriftsteller. Während seiner Zeit als Professor für Medizin an der Universität von Alcalá schrieb er in seinem Buch mit dem Titel Diez Privilegios para MugeresPreñadas , dass die Finger salzig schmecken würden, nachdem man die Stirn eines verzauberten Kindes gerieben hätte. Weitere Hinweise auf einen salzigen Geschmack und verzauberte Kinder finden sich in der europäischen Literatur des 17.
Die erste makroskopische und pathologische Beschreibung des Prozesses kann höchstwahrscheinlich dem niederländischen Anatomen und Botaniker Peter Pauw (1564-1617) zugeschrieben werden. In Leiden, im Jahr 1595 während seiner Zeit als Rektor an der Universität, führte er eine Autopsie an einem elfjährigen Mädchen durch und beschrieb die Bauchspeicheldrüse als vergrößert, verhärtet und strahlend weiß in der Farbe, nachdem er sie geschnitten und geöffnet hatte; er kam zu dem Schluss, dass die Todesursache die Bauchspeicheldrüse war. Seine Arbeit zeigte die Beziehung zwischen Aberglauben oder Verzauberung und der organischen Ursache der Krankheit. Eine zusätzliche Dokumentation wurde vom niederländischen Anatomen Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682) aufgenommen, der 1677 in seinem Buch der seltsamen Beobachtungen über die zirrhotische Bauchspeicheldrüse eines neunjährigen Jungen schrieb.
Eine der allerersten „Krankenakten“ wurde 1673 von Georg Seger (Nürnberg 1629- 1678) im heutigen Thorun, Polen, angefertigt. Er sammelte Informationen über ein dreijähriges Mädchen, das Fieber, Erbrechen, Durchfall, Schwierigkeiten bei der Gewichtszunahme und anhaltende Unterernährung aufzeichnete. Die Autopsie des kleinen Patienten – in der Höhe des sogenannten GimnasiumAnatomicum durchgeführt – zeigte eine verhärtete und zirrhotische Bauchspeicheldrüse.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), bedeutender schwedischer Kinderarzt und Professor in Uppsala im Jahre 1740, arbeitete mit C. Linnaeus in seinem Buch über Kinderkrankheiten im Jahre 1764 . Dort beschrieb er ein medizinisches Profil innerhalb des allgemeinen Abschnitts „Fluxus Coeliasus“, das durch Durchfall, Dystrophie, Schwäche und mangelnde Besserung gekennzeichnet war; Diejenigen, die krank waren, hatten jedoch einen unersättlichen Appetit. Er beschrieb auch Schwellungen in Händen und Füßen sowie einen aufgeblähten Bauch mit einer verhärteten Bauchspeicheldrüse. Sie waren wahrscheinlich alle krank mit CF. Unter anderem führte er die Verwendung von Chinin und Variolation oder Immunisierung in Schweden gegen Pocken ein . Die Werke von N. Rosén wurden weithin übersetzt und seine Arbeit mit dem Titel The Diseases of Children and their Remedies (1776) galt als die erste Form der Podologie, die weithin akzeptiert und verwendet wurde.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Böhmen – 1878, Wien) – im blühenden Wien von 1838 gelegen – beschrieb die Ergebnisse einer der Tausenden von Autopsien, die er praktizierte. Diese Autopsie umfasste einen sieben Monate alten Fötus ohne Anzeichen eines postnatalen Lebens, bei dem er eine Perforation im Dünndarm und eine große Anwesenheit von Mekonium im Peritoneum mit einer Entzündungsreaktion feststellte. Dies war vermutlich das, was heute als Mekonium-Ileus bekannt ist. Rokitansky, Gründer und Förderer der Zweiten Wiener Medizinischen Schule, konzentrierte sich auf die Anwendung der wissenschaftlichen Methode und entwickelte eine Autopsiemethode, die als Rokitansky-Technik bekannt ist und heute noch eine Standardmethode ist, basierend auf einer „in situ“ -Untersuchung der Eingeweide .
1850 wandte Alois Bednar (1816, Töpfer Stein, Böhmen-1888, Wien), österreichischer Kinderarzt und Chefarzt im Wiener Stadtwaisenhaus sowie außerordentlicher Professor an der Universität, Rokitanskys Techniken auf Kinderkrankheiten an und beschrieb einen ähnlichen Fall bei einem neugeborenen lebenden Kind, das nach sechs Lebenstagen starb . Ungefähr zeitgleich beschrieben und veröffentlichten medizinische Teams in England ähnliche Informationen.
20.Jahrhundert
Bis heute gibt es Kontroversen darüber, wem die Erstbeschreibung der Mukoviszidose in der Neuzeit zugeschrieben werden sollte. Nach DA Christie und EM Tansey galten Blackfan und Wolbach (1933) als die erste wissenschaftliche Beschreibung der Mukoviszidose im 20. Pankreaserkrankungen und Bronchiektasen wurden jedoch nur einem Vitamin-A-Mangel zugeschrieben. Erst im Jahr 1936, als Professor Guido Fanconi einen Artikel mit dem Titel „Das Coeliacsyndrombei Angeboren Zysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen“ veröffentlichte, wurde ein Zusammenhang zwischen Zöliakie und Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse und Bronchiektasen hergestellt und schrieb darüber in seiner Arbeit mit dem Titel „Familiar Pancreatic Cystic Fibromatosis with bronchiectasis“ . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zürich) entwickelte seine Karriere als Kinderarzt im Kinderspital Zürich; 1934 wurde der erste Fall von Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse zumindest rückwirkend in einer unter seiner Leitung verfassten Dissertation beschrieben, und fast ein Jahrzehnt zuvor veröffentlichte er 1928 seine Beobachtungen zum „Zöliakie-Syndrom“ bei einer Gruppe von Kindern mit Verdauungssymptomen ab Stillen und assoziativer Atemwegserkrankung .
Die erste deskriptive Korrelation zwischen der Praxis und der Histopathologie der Mukoviszidose als unabhängige Einheit wurde von Dorothy Andersen (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, New York), einer Pathologenin am Columbia Presbyterian Medical Center in New York und Professorin, durchgeführt. 1938 teilte sie im Mai mit (American Pediatric Society) und veröffentlichte im August eine detaillierte Übersicht über die Anzeichen der Krankheit, einschließlich ihrer Assoziation mit Mekoniumileus, die sie „Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse“ nannte. „Die Diagnose einer Mukoviszidose der Bauchspeicheldrüse kann nur durch Untersuchung des Zwölffingerdarminhalts auf Pankreasenzyme oder durch mikroskopische Untersuchung der Bauchspeicheldrüse mit Sicherheit gestellt werden“. Obwohl es immer noch mit einem Vitamin-A-Mangel verbunden war . Diese Theorie wurde über viele Jahre ohne ausreichende wissenschaftliche Beweise aufrechterhalten . Ihre Arbeit wurde an verstorbenen Patienten im Babies ‚Hospital durchgeführt. Im folgenden Jahr machte sie die erste Diagnose in vivo an einem Patienten mit Mukoviszidose. Diese Diagnose war sowohl für den Patienten als auch für den Arzt schwierig, da sie auf der Quantifizierung von Pankreasenzymen in Zwölffingerdarmsekreten beruhte, je nachdem, wo der Zwölffingerdarmkatheter platziert wurde. Damals wurde die Diagnose auf der Grundlage der bereits bekannten Informationen Pankreasinsuffizienz und chronische Lungenbeteiligung gestellt.
Bis 1944 war für die wenigen interessierten Ärzte klar, dass Mukoviszidose nicht nur die Bauchspeicheldrüse, sondern auch andere Organe wie die Lunge mit exokriner Lösung betraf. Daher war der Name nicht ganz angemessen und Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), Professor für Pathologie an der Harvard Medical School in Boston, prägte den Begriff „Mukoviszidose“ aufgrund seiner Ergebnisse bei den Autopsien verstorbener Patienten, die an einer sogenannten Mukoviszidose litten. Er definierte es als eine systematische Krankheit, die nicht nur ein Organ betraf .
Ab diesem Zeitpunkt schien es offensichtlich, dass die bronchiale „Mukoviszidose“ viel mit den Erregern in CF zu tun hatte. Ein glücklicher medizinischer Zufall führte Ende der 1940er Jahre mit der Entdeckung des Penicillins durch Sir Alexander Fleming im Jahr 1929 zur Entwicklung neuer Antibiotika . Zu dieser Zeit arbeitete er im St. Mary’s Hospital in London. Fleming entdeckte Penicillin, aber es war für den klinischen Gebrauch nicht verfügbar und wurde wegen seiner Schwierigkeit für die Massenproduktion bis 1941 eingeschränkt.
Andersen und Hodges (1946) untersuchten 47 Familien mit Patienten, die an dieser Krankheit litten , und kamen zu dem Schluss, dass die Situation für Familien mit der autosomal-rezessiven Vererbung übereinstimmte. Obwohl Andersen weiterhin glaubte, dass „die Lungeninfektion das Ergebnis des Nährstoffmangels ist“, war dies das erste Mal, dass eine klare Methode auf der Grundlage klinischer Beweise etabliert wurde, dass CF eine rezessive Krankheit nach Mendelschen Mustern war.
1952 entwickelte Bodian die pathogene Theorie, wonach Läsionen in Bauchspeicheldrüse, Lunge, Leber und verschiedenen Kanälen auf dicke abnormale Sekrete zurückzuführen waren, die die Ausscheidungswege der exokrinen Drüsen blockierten . Er beschrieb zum ersten Mal eine fokale biliäre Zirrhose, eine pathognomonische Läsion von CF in der Leber.
1953 markierte ein wichtiges Jahr für das Verständnis von CF mit der Erkennung der Anomalien in Schweißdrüsen von Paul di Sant’Agnese. Di Sant’Agnese (1914-2005) gründete zusammen mit Harry Schwachman und Dorothy Andersen die Cystic Fibrosis Foundation und die Cystic Fibrosis Care in den USA am Columbia University Medical Center in New York. 1946 war er auch der erste, der inhaliertes Penicillin zur Behandlung von CF einsetzte. Im Jahr 1949 gab es eine große Hitzewelle, die dazu führte, dass viele Patienten mit CF an Dehydration mit hypochlorämischer Alkalose und Niederwerfungen aufgrund des Salzverlusts litten, insbesondere diejenigen, die stillten. Di Sant’Agnese – damals mit Andersen als Pathologe zusammenarbeitend – untersuchte die Ursache dieser übermäßigen Verluste und kam zu dem Schluss, dass dies auf die abnormale Ausscheidung von Chlor durch Schweiß zurückzuführen war. Dies führte 1952 zur Entwicklung eines Tests, der noch heute als diagnostischer Test für CF verwendet wird und Elektrolyte im Schweiß quantifiziert, der als Schweißtest bekannt ist . Dies öffnete die Tür für Untersuchungen, um das Hauptproblem der Krankheit zu identifizieren . Vor der Entdeckung dieses Tests wurde CF durch Duodenalintubation diagnostiziert, die Pankreasinsuffizienz im Einklang mit früheren Befunden zeigte. Die effektivste Methode zur Diagnose von CF war die Bestimmung der Natriummenge im Schweiß. Ursprünglich wurden die Patienten hohen Temperaturen ausgesetzt, um Schweiß zu induzieren, was nicht ohne Risiko war; 1959 konnte dies jedoch mit der von Gibson und Cook entwickelten Pilocarpin-Iontophorese sicher durchgeführt werden. Lewis E. Gibson und Robert E. Cooke von der Abteilung für Pädiatrie an der Johns Hopkins Medical School veröffentlichten ihre Ergebnisse 1959. Gibson (1927-2008) trat R. Cookes Team an der Johns Hopkins University bei und war anschließend Direktor verschiedener Studiengruppen zu CF, bis er sich 1996 von der Lehre in Kinderheilkunde an der Loyola University Stritch School of Medicine in Chicago und Direktor seines Zentrums für CF zurückzog. Robert Edmond Cooke (1920-2014) war ein Kinderarzt, der sowohl während der John F. Kennedy-Regierung – ein enger Mitarbeiter und Freund der Familie – als auch während der Lyndon B. Johnson-Regierung tief in die amerikanische Gesundheitsreform involviert war.
In den 50er und 60er Jahren wurden verschiedene klinische Methoden entwickelt, obwohl die grundlegende Ursache der Läsionen unbekannt war. Shwachman (Boston, 1910-1986) war der erste, der veröffentlichte, dass 15% der Patienten keine Pankreasprobleme hatten, und etablierte ein System zur Einstufung des klinischen Schweregrads , das immer noch verwendet wird .
Neugeborene mit Mekoniumileus hatten eine düstere Prognose, da fast 50% starben. Die Implementierung und Veröffentlichung im Jahr 1957 im Kinderkrankenhaus von Philadelphia verwendete eine von Bishop und Koop entwickelte Technik namens Ileostomie , die ihnen half, viele Leben zu retten. Ein Jahrzehnt später, 1969, verwendete Dr. Helen Noblett (Royal Children’s Hospital, Melbourne) Einläufe von Amidotrizoat-Meglumin (Gastrografín®) für unkomplizierten Mekonium-Ileus, was zur Heilung von Kindern führte, ohne sich einer Operation unterziehen zu müssen .
Andere Fortschritte auf dem Gebiet der Pharmakologie trugen zum Überleben der Kranken bei, wie Penicillin, das gegen Beta-Lactamase resistent war, und die Einführung von magensaftresistenten Pankreasenzymen, die die Inaktivierung der Lipase aufgrund von Chlorsäure im Magen behindern.
Das autosomale Vererbungsmuster von CF wurde 1956 von der Gruppe in Harvard mit Fred Allen als Genetiker klar angegeben und 1973 von PM Connealy verifiziert .
In den 1980er Jahren entdeckten Wissenschaftler, dass eine schlechte Funktion des Epithelgewebes allen von CF betroffenen Organen gemeinsam ist. Insbesondere zeigte sich, dass die epithelialen Patienten für das Chloridion undurchlässig waren . Im Jahr 1983, PM. Quinton (University of California) erklärte, dass der Grund für den salzigen Schweiß bei Patienten mit CF auf die Unfähigkeit des Epithelgewebes zurückzuführen sei, Chlorid zu absorbieren, und dass es daher unmöglich sei, Natrium aus dem Licht der Leitung zu absorbieren, was zu einer übermäßigen Retention dieser Ionen im Schweiß führe, was dazu führe, dass sie normalerweise salzig seien. Bis 1983 markierte Quinton eine Veränderung in der Untersuchung der Krankheit mit der Entdeckung, dass das Hauptproblem bei CF eine defekte Reabsorption von Chlorid auf der Ebene der Epithelzellen der Epitheldrüse war .
1985 wurde das Gen für Chromosom 7 identifiziert und am Ende des Jahrzehnts wurde festgestellt, dass CF durch eine schlechte Funktion des von cAMP abhängigen Chloridkanals verursacht wurde. Dies wurde mit der Identifizierung des Gens und seines Proteinprodukts (CFTR) im Jahr 1989 durch die positionelle Klonierung von Lap-Chee Tsui und John Riordan (Toronto) auf der gleichen Anzahl von Wissenschaft zusammen mit Francis S Collins (Michigan) bestätigt. 1991 wurde gezeigt, dass das Protein CFTR einen Chloridkanal bildet und dass es ATP-Hydrolyse benötigt, um sich zu öffnen .
Mit der Identifizierung des CFTR-Gens wurden neue Untersuchungswege eröffnet, einschließlich der Verwendung gentechnisch veränderter Ratten in den Jahren 1992 , 1993 und 1995 sowie Mutationsstudien und Funktionsanalysen des CFTR-Proteins in Epithelzellen. Es ist wichtig hervorzuheben, dass die verschiedenen Mausmodelle von CF Darmerkrankungen haben, aber keine Atemprobleme entwickeln.Es gibt jedoch zwei Stämme von Ratten, die Atemprobleme zeigen. Im Jahr 1997, G. Kent et al. beschrieb den Phänotyp eines kongenischen Stammes von „Knock-out“ -Ratten, eines kongenischen Stammes von Back-Crossing, der spontan und progressiv frühe Lungenerkrankungen entwickelte, die für Fibrose, Entzündung und Probleme mit der mukoziliären Clearance charakteristisch sind . In jüngerer Zeit wurde eine Ratte entwickelt, die spezifisch den Natrium-ENaC-Kanal im respiratorischen Epithel überexprimiert, um zu zeigen, dass der Transport von Natrium an sich Lungenerkrankungen ähnlich der von Mukoviszidose verursachen kann . Die Erhöhung der Natriumaufnahme bei diesen Ratten führte zu einer Erhöhung der Schleimkonzentration, was zu einer schweren und spontanen Lungenerkrankung führte, die mit CF vergleichbar war, mit Entzündung durch Neutrophile, Verstopfung des Schleims und geringer bakterieller Elimination, was diese Ratten zu einem besseren Modell für die Untersuchung von Lungenproblemen bei CF macht.