Dans les années 1980, les scientifiques ont découvert qu’un mauvais fonctionnement du tissu épithélial était courant pour tous les organes affectés par la mucoviscidose. Plus précisément, il a révélé que l’épithélial des patients était imperméable à l’ion chlorure. En 1983, PM. Quinton, (Université de Californie) a expliqué que la raison de la sueur salée chez les patients atteints de mucoviscidose était due à l’incapacité du tissu épithélial à absorber le chlorure et, par conséquent, il était impossible pour le sodium d’être absorbé par la lumière du conduit provoquant une rétention excessive de ces ions dans la sueur, ce qui les rendait anormalement salés. En 1983, Quinton a marqué un changement dans l’étude de la maladie avec la découverte que le principal problème de la mucoviscidose était une réabsorption défectueuse du chlorure au niveau des cellules épithéliales de la glande épithéliale.
En 1985, le gène du chromosome 7 a été identifié et à la fin de la décennie, il était patent que la CF était causée par un mauvais fonctionnement du canal chlorure dépendant de l’AMPc. Cela a été confirmé par l’identification du gène et de son produit protéique (CFTR) en 1989 par clonage positionnel de Lap-Chee Tsui et John Riordan (Toronto) sur le même nombre de sciences avec Francis S Collins (Michigan). En 1991, il a été démontré que la protéine CFTR forme un canal de chlorure et qu’elle a besoin d’une hydrolyse de l’ATP pour s’ouvrir.
Avec l’identification du gène CFTR, de nouvelles voies d’investigation ont été ouvertes, notamment l’utilisation de rats génétiquement modifiés en 1992 et 1993 et 1995, ainsi que des études mutationnelles et des analyses fonctionnelles de la protéine CFTR dans les cellules épithéliales. Il est important de souligner que les différents modèles murins de mucoviscidose ont des maladies intestinales mais ne développent pas de problèmes respiratoires. Cependant, il existe deux souches de rats qui présentent des problèmes respiratoires. En 1997, G. Kent et coll., décrit le phénotype d’une souche congénique de rats « knock-out », une souche congénique de back-crossing qui a développé spontanément et progressivement des maladies pulmonaires précoces caractéristiques de fibrose, d’inflammation et de problèmes de clairance mucociliaire. Plus récemment, un rat a été développé qui surexprime spécifiquement le canal ENaC sodique dans l’épithélium respiratoire pour démontrer que le transport du sodium en soi peut provoquer une maladie pulmonaire similaire à celle de la fibrose kystique. L’augmentation de l’absorption du sodium chez ces rats a conduit à une augmentation de la concentration de mucus, ce qui a provoqué une maladie pulmonaire sévère et spontanée comparable à la FC, avec inflammation par neutrophiles, obstruction du mucus et peu d’élimination bactérienne ce qui fait de ces rats un meilleur modèle pour l’étude des problèmes pulmonaires de la FC.
Avant le XXe siècle
Marvin J.Allison (1921-2015), médecin et paléopathologiste nord-américain, célèbre pour ses études au Chili et la découverte de l’existence de la tuberculose en Amérique précolombienne, a écrit en 1979 que la compréhension de l’histoire d’une maladie conduit à sa réduction, voire à son éradication.
L’histoire de la mucoviscidose (FK) est aussi ancienne que l’humanité. Jusqu’à sa reconnaissance en tant qu’entité au sein de la communauté médicale, les décès causés par la mucoviscidose étaient généralement attribués à différentes raisons et pouvaient encore l’être dans des pays sous-développés. Ainsi, le nombre exact de personnes atteintes de mucoviscidose existant dans le monde aujourd’hui reste une question de spéculation. Le manque de diagnostics et de traitements adéquats rend également la survie difficile et le nombre de porteurs peut continuer à augmenter.
Il est difficile de déterminer l’origine de la mucoviscidose car, comme il s’agit d’une maladie génétique, elle peut exister depuis le début de l’humanité. X. Estivill et al. , estime que la CF pourrait être apparue en Europe il y a environ 52 000 ans, même si la population était génétiquement différente de notre société de réalité.
Bien avant que la mucoviscidose ne soit reconnue comme une entité pathologique, elle a été enregistrée dans le folklore populaire ancien d’Europe du Nord qui garantissait que si vous embrassiez un enfant avec un goût salé, il était dit « hébété » et mourrait prématurément, comme l’a noté Quinton. De même, un texte allemand écrit au XVe siècle (Codex LatinusMonacensis 849), plus un grimoire ou un manuel de nécromancie et de divination écrit en latin, rapporte la bénédiction de « l’Elbe élargie » contre les maladies des enfants « ensorcelés ». Le codex recommandait de lécher le nez de l’enfant soi-disant ensorcelé pour déterminer s’il avait un goût salé ou non – donc sint es dyelbe. Il s’agissait de la première documentation écrite reliant un goût salé à une maladie possible, communément appelée aujourd’hui fibrose kystique.
En Espagne, vers l’an 1606, une description liée à ce sujet a été trouvée dans la médecine littéraire pendant l’Âge d’or espagnol écrite par Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, plus communément appelé Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha était un médecin, obstétricien, pharmacologue et écrivain espagnol. Pendant son temps de professeur de médecine à l’Université d’Alcalá, il a écrit dans son livre intitulé Diez Privilegios para MugeresPreñadas, que ses doigts avaient un goût salé après avoir frotté le front d’un enfant ensorcelé. Des références supplémentaires au goût salé et aux enfants enchantés peuvent être vues dans la littérature européenne du 17ème siècle.
La première description macroscopique et pathologique du processus peut très probablement être attribuée à l’anatomiste et botaniste néerlandais Peter Pauw (1564-1617). À Leyde, en 1595, alors qu’il était recteur de l’Université, il pratiqua une autopsie sur une fillette de onze ans et décrivit le pancréas comme élargi, durci et de couleur blanche brillante après l’avoir coupé et ouvert; il conclut que la cause du décès était le pancréas. Ses travaux ont démontré la relation entre la superstition ou l’ensorcellement et la cause organique de la maladie. Une documentation supplémentaire a été enregistrée par l’anatomiste néerlandais Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), qui a écrit en 1677 dans son livre d’observations étranges, sur le pancréas cirrhotique d’un garçon de neuf ans.
L’un des tout premiers « dossiers médicaux », a été réalisé par Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) dans ce que l’on appelle aujourd’hui Thorun, en Pologne, en 1673. Il a recueilli des informations sur une fillette de trois ans enregistrant sa fièvre, ses vomissements, sa diarrhée, ses difficultés à prendre du poids et sa malnutrition prolongée. L’autopsie du petit patient – pratiquée à la hauteur de ce qu’on appelait GimnasiumAnatomicum – a montré un pancréas durci et cirrhotique.
Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdrega – 1773, Uppsala), éminent pédiatre suédois et professeur à Uppsala en 1740, a travaillé avec C. Linné dans son livre sur les maladies infantiles en 1764. Il y décrit un profil médical au sein de la section générale appelée « Fluxus Coeliasus » caractérisé par la présence de diarrhée, de dystrophie, de faiblesse et d’un manque d’amélioration; cependant, les malades avaient un appétit vorace. Il a également décrit un gonflement des mains et des pieds ainsi qu’un abdomen distendu avec un pancréas durci. Ils étaient probablement tous atteints de mucoviscidose. Entre autres développements, il a introduit l’utilisation de la quinine et de la variolation ou de la vaccination en Suède contre la variole. Les travaux de N. Rosén ont été largement traduits et son ouvrage intitulé Les maladies des enfants et leurs Remèdes (1776), a été considéré comme la première forme de podologie à être largement acceptée et utilisée.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Bohême – 1878, Vienne) – situé dans la Vienne florissante de 1838 – a décrit les résultats de l’une des milliers d’autopsies qu’il a pratiquées. Cette autopsie a impliqué un fœtus de sept mois sans signe de vie postnatale, dans lequel il a détecté une perforation dans l’intestin grêle et une grande présence de méconium dans le péritoine avec une réaction inflammatoire. C’était vraisemblablement ce qui est maintenant connu sous le nom d’Iléus de Méconium. Rokitansky, fondateur et promoteur de la Deuxième École de médecine viennoise, axé sur l’utilisation de la méthode scientifique, a développé une méthode d’autopsie connue sous le nom de technique Rokitansky, qui est encore une méthode standard utilisée aujourd’hui, basée sur un examen « in situ » des viscères.
En 1850, Alois Bednar (1816, Potter stein, Bohême – 1888, Vienne) pédiatre autrichien et médecin en chef de l’orphelinat de la ville de Vienne, ainsi que professeur associé à l’Université, appliqua les techniques de Rokitansky aux maladies infantiles et décrivit un cas similaire chez un nouveau-né vivant décédé après six jours de vie. À peu près coïncidant dans le temps, des équipes médicales en Angleterre ont décrit et publié des informations similaires.
20ème siècle
La controverse existe encore aujourd’hui pour savoir à qui la première description de la fibrose kystique devrait être attribuée à l’ère moderne. Après DA Christie et EM Tansey, Blackfan et Wolbach (1933) ont été considérés comme ayant la première description scientifique de la fibrose kystique au 20ème siècle. Cependant, les maladies pancréatiques et les bronchectasies n’ont été attribuées à rien d’autre qu’une carence en vitamine A. Ce n’est qu’en 1936, lorsque le professeur Guido Fanconi a publié un article intitulé « Das Cœliacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen » qu’une relation a été établie entre la maladie cœliaque et la fibrose kystique du pancréas et la bronchectasie et a écrit à ce sujet dans son ouvrage intitulé « Fibromatose kystique pancréatique familière avec bronchectasie ». G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza – 1979, Zurich) a développé sa carrière de pédiatre à l’Hôpital pour enfants de Zurich; en 1934, le premier cas de fibrose kystique du pancréas a été décrit, au moins rétrospectivement, dans une thèse rédigée sous sa direction et près d’une décennie auparavant, en 1928, il a publié ses observations concernant le « syndrome coeliaque » chez un groupe d’enfants présentant des symptômes digestifs à partir de l’allaitement maternel et de la maladie respiratoire associative.
La première corrélation descriptive entre la pratique et l’histopathologie de la fibrose kystique en tant qu’entité indépendante a été réalisée par Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, Caroline du Nord – 1963, New York) pathologiste au Columbia Presbyterian Medical Center à New York et professeur. En 1938, elle communique en mai (American Pediatric Society) et publie en août une revue détaillée des signes de la maladie, y compris son association avec l’iléus méconium l’appelant « fibrose kystique du pancréas » « le diagnostic de fibrose kystique du pancréas ne peut être établi avec certitude qu’en examinant le contenu duodénal pour les enzymes pancréatiques ou par examen microscopique du pancréas ». Même si elle était toujours associée à une carence en vitamine A. Cette théorie a été maintenue pendant de nombreuses années sans preuves scientifiques suffisantes. Son travail a été effectué sur des patients décédés à l’Hôpital pour bébés. L’année suivante, elle a posé le premier diagnostic in vivo sur un patient atteint de fibrose kystique. Ce diagnostic était difficile pour le patient et le médecin car il était basé sur la quantification des enzymes pancréatiques dans les sécrétions duodénales en fonction de l’endroit où le cathéter duodénal était placé. À cette époque, le diagnostic était posé sur la base des informations déjà connues, insuffisance pancréatique et atteinte pulmonaire chronique.
En 1944, il était clair pour les quelques médecins intéressés que la fibrose kystique affectait non seulement le pancréas, mais aussi d’autres organes, tels que les poumons, avec une solution exocrine. Par conséquent, le nom n’était pas tout à fait approprié et Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), professeur de pathologie à la Harvard Medical School de Boston, a inventé le terme « mucoviscidose » sur ses résultats observés dans les autopsies de patients décédés atteints de ce qui commençait à être appelé fibrose kystique. Il l’a définie comme une maladie systématique n’affectant pas un seul organe.
À partir de ce moment, il semblait évident que la « mucoviscidose » bronchique avait beaucoup à voir avec les agents pathogènes de la mucoviscidose. Une heureuse coïncidence médicale a conduit au développement de nouveaux antibiotiques à la fin des années 1940 avec la découverte de la pénicilline par Sir Alexander Fleming en 1929. À l’époque, il travaillait à l’hôpital St. Mary de Londres. Fleming a découvert la pénicilline, mais elle n’était pas disponible pour un usage clinique et a été restreinte en raison de sa difficulté à être produite en série jusqu’en 1941.
En étudiant 47 familles avec des patients atteints de cette maladie, Andersen et Hodges (1946) ont conclu que pour les familles, la situation était concordante avec l’hérédité autosomique auto récessive. Bien qu’Andersen ait continué à croire que « l’infection pulmonaire est le résultat d’une carence nutritionnelle », c’était la première fois qu’une méthode claire était établie, basée sur des preuves cliniques, selon laquelle la FC était une maladie récessive selon les schémas mendéliens.
En 1952, Bodian a développé la théorie pathogène indiquant que les lésions observées dans le pancréas, les poumons, le foie et différents canaux étaient dues à des sécrétions anormales épaisses qui bloquaient les voies excrétrices des glandes exocrines. Il a décrit pour la première fois une cirrhose biliaire focale, une lésion pathognomonique de la FC dans le foie.
1953 a marqué une année importante pour la compréhension de la mucoviscidose avec la détection des anomalies des glandes sudoripares par Paul di Sant’Agnese. Di Sant’Agnese (1914-2005) – avec Harry Schwachman et Dorothy Andersen – a fondé la Cystic Fibrosis Foundation et la Cystic Fibrosis Care aux États-Unis au Columbia University Medical Center à New York. En 1946, il a également été le premier à utiliser la pénicilline inhalée comme traitement de la mucoviscidose. En 1949, il y a eu une grande vague de chaleur qui a conduit de nombreux patients atteints de mucoviscidose à souffrir de déshydratation avec alcalose hypochlorémique et de prosternations dues à la perte de sel, en particulier ceux qui allaitaient. Di Sant’Agnese – travaillant à l’époque avec Andersen en tant que pathologiste – a enquêté sur la cause de ces pertes excessives et est arrivé à la conclusion que cela était dû à l’élimination anormale du chlore par la sueur. Cela a conduit au développement en 1952 de ce qui est encore utilisé aujourd’hui comme test de diagnostic de la FC, le test qui quantifie les électrolytes dans la sueur, connu sous le nom de test de la sueur. Cela a ouvert la porte à des enquêtes pour identifier le principal problème de la maladie. Avant la découverte de ce test, la mucoviscidose a été diagnostiquée par intubation duodénale qui a démontré des insuffisances pancréatiques conformes aux résultats précédents. La méthode la plus efficace pour diagnostiquer la mucoviscidose consistait à déterminer la quantité de sodium dans sa sueur. À l’origine, les patients subissaient des températures élevées pour induire la sueur, ce qui n’était pas sans risque; cependant, en 1959, en utilisant l’ionophorèse pilocarpine conçue par Gibson et Cook, cela pouvait être fait en toute sécurité. Lewis E. Gibson et Robert E. Cooke du département de pédiatrie de la Johns Hopkins Medical School ont publié leurs résultats en 1959. Gibson (1927-2008) a rejoint l’équipe de R. Cooke à Johns Hopkins et a ensuite été directeur de différents groupes d’étude sur la FC jusqu’à sa retraite de l’enseignement de la pédiatrie à la Loyola University Stritch School of Medicine à Chicago et directeur de son centre pour la FC en 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) était un pédiatre profondément impliqué dans la réforme des soins de santé américains sous l’administration John F. Kennedy – un proche collaborateur et ami de la famille – et l’administration Lyndon B. Johnson.
Au cours des années 50 et 60, bien que la cause fondamentale des lésions soit inconnue, différentes méthodes cliniques ont été mises en place. Shwachman (Boston, 1910-1986) a été le premier à publier que 15% des patients n’avaient aucun problème pancréatique et a établi un système de classement de la gravité clinique, qui est toujours utilisé.
Les nouveau-nés atteints d’iléus méconium avaient un pronostic sombre, près de 50% étant décédés. La mise en œuvre et la publication, en 1957 à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie, ont utilisé une technique appelée iléostomie, développée par Bishop et Koop, qui les a aidés à sauver de nombreuses vies. Une décennie plus tard, en 1969, le docteur Helen Noblett (Royal Children’s Hospital, Melbourne) a utilisé des lavements d’amidotrizoate de méglumine (Gastrografín®) pour l’iléus méconium non compliqué, ce qui a permis de guérir les enfants sans avoir à subir de chirurgie.
D’autres progrès dans le domaine de la pharmacologie ont contribué à la survie des malades tels que la pénicilline résistante à la bêta-lactamase et l’introduction d’enzymes pancréatiques à revêtement entérique qui entravent l’inactivation de la lipase à cause de l’acide chlorique dans l’estomac.
Le schéma d’hérédité autosomique de la FC a été clairement indiqué par le groupe de Harvard en 1956, avec Fred Allen comme généticien et vérifié par PM Connealy, en 1973.
Dans les années 1980, les scientifiques ont découvert que le mauvais fonctionnement du tissu épithélial était commun à tous les organes affectés par la mucoviscidose. Plus précisément, il a révélé que l’épithélial des patients était imperméable à l’ion chlorure. En 1983, PM. Quinton (Université de Californie) a expliqué que la raison de la sueur salée chez les patients atteints de mucoviscidose était due à l’incapacité du tissu épithélial à absorber le chlorure et, par conséquent, il était impossible que le sodium soit absorbé par la lumière du conduit, ce qui entraînait une rétention excessive de ces ions dans la sueur, ce qui les rendait anormalement salés. En 1983, Quinton a marqué un changement dans l’étude de la maladie avec la découverte que le principal problème de la mucoviscidose était une réabsorption défectueuse du chlorure au niveau des cellules épithéliales de la glande épithéliale.
En 1985, le gène du chromosome 7 a été identifié et à la fin de la décennie, il était patent que la CF était causée par un mauvais fonctionnement du canal chlorure dépendant de l’AMPc. Cela a été confirmé par l’identification du gène et de son produit protéique (CFTR) en 1989 par clonage positionnel de Lap-Chee Tsui et John Riordan (Toronto) sur le même nombre de sciences avec Francis S Collins (Michigan). En 1991, il a été démontré que la protéine CFTR forme un canal chlorure et qu’elle a besoin d’une hydrolyse de l’ATP pour s’ouvrir.
Avec l’identification du gène CFTR, de nouvelles voies d’investigation ont été ouvertes, notamment l’utilisation de rats génétiquement modifiés en 1992, 1993 et 1995, ainsi que des études mutationnelles et des analyses fonctionnelles de la protéine CFTR dans les cellules épithéliales. Il est important de souligner que les différents modèles murins de mucoviscidose ont des maladies intestinales mais ne développent pas de problèmes respiratoires.Cependant, il existe deux souches de rats qui présentent des problèmes respiratoires. En 1997, G. Kent et, coll. décrit le phénotype d’une souche congénique de rats « knock-out », une souche congénique de back-crossing qui a développé spontanément et progressivement des maladies pulmonaires précoces caractéristiques de fibrose, d’inflammation et de problèmes de clairance mucociliaire. Plus récemment, un rat a été développé qui surexprime spécifiquement le canal ENaC sodique dans l’épithélium respiratoire pour démontrer que le transport du sodium en soi peut provoquer une maladie pulmonaire similaire à celle de la fibrose kystique. L’augmentation de l’absorption du sodium chez ces rats a conduit à une augmentation de la concentration de mucus, ce qui a provoqué une maladie pulmonaire sévère et spontanée comparable à la FC, avec inflammation par neutrophiles, obstruction du mucus et peu d’élimination bactérienne ce qui fait de ces rats un meilleur modèle pour l’étude des problèmes pulmonaires de la FC.