czynnik VII

Regulacja produkcji i aktywności

stężenie czynnika VII w osoczu, w porównaniu z innymi czynnikami krzepnięcia zależnymi od witaminy K, jest bardzo niskie (0,5 µg ml-1 lub 10 nM). Ograniczone poziomy mRNA FVII w stanie stacjonarnym w wątrobie są odpowiedzialne za niskie średnie stężenie fvii w osoczu. Uważa się, że wątroba jest całym źródłem fvii osocza, ponieważ ekspresja mRNA fvii jest ograniczona do wątroby. FVII może być syntetyzowany lokalnie (pozahepatycznie) w ograniczonej liczbie komórek w szczególnych okolicznościach, takich jak makrofagi pęcherzykowe w śródmiąższowych chorobach płuc i komórki mięśni gładkich w ludzkich naczyniach miażdżycowych. Ludzki gen FVII rozciąga się na 13 kb i znajduje się na chromosomie 13, zaledwie 2,8 kb 5 ’ do genu czynnika X. Podobnie jak w promotorach wielu innych genów czynnika krzepnięcia, promotor FVII nie posiada pola TATA, sekwencji obecnej w około 80% promotorów eukariotycznych polimerazy RNA II. Główne miejsce rozpoczęcia transkrypcji jest identyfikowane na -51. Pierwsze 185 bp 5 ’ Miejsca rozpoczęcia transkrypcji wystarcza do nadania maksymalnej aktywności promotora. Czynnik transkrypcyjny wzbogacony w wątrobę, czynnik jądrowy hepatocytów-4 (HNF-4) i wszechobecny czynnik transkrypcyjny, Sp1, które, jak wykazano, wiążą się w ciągu pierwszych 108 bp regionu promotora FVII, odgrywają kluczową rolę w aktywności promotora FVII. Arp1, sierocy receptor hormonu jądrowego, oddziałuje z dwoma regionami regionu fvii 5 ’ flankingowego, regionem wiązania HNF-4 (od -77 do -47) i regionem odpowiedzi hormonu jądrowego (od -237 do -200). Wiązanie ARP1 hamuje transkrypcyjną aktywację genu FVII. Ekspresja FVII może być również modulowana przez interakcje zachodzące poza regionem wiązania HNF-4 i Sp1 promotora. Wykazano, że polimorfizm wstawki dekanukleotydowej przy -323 zmniejsza ekspresję genu FVII. Polimorfizm Insertu dekanukleotydowego koreluje zarówno z niższym antygenem FVII, jak i z aktywnością koagulacyjną. W przeciwieństwie do insercji dekanukleotydowej podstawienie przy -402 (G→A) wiąże się ze zwiększoną ekspresją FVII.

gdy FVII jest wydzielany z wątroby do krwi krążącej, jego aktywność jest regulowana przez różne mechanizmy; wśród nich aktywacja FVII przez rozszczepienie wiązania peptydowego między Arg 152 i Ile 153, A allosteryczne wpływy wywierane przez kofaktor TF, substraty i inhibitory odgrywają dominującą rolę. Aktywacja zymogenu FVII do enzymu FVIIa jest w dużej mierze zależna od TF. Po aktywacji struktura FVII ulega zmianom konformacyjnym, które tworzą rozszczep wiążący podłoże. Jednak zmiana konformacyjna w FVIIa jest niekompletna, dopóki nie wiąże się z TF. Tak więc sama FVIIa występuje tylko w częściowo aktywnej formie i jest napędzana do aktywnego enzymu pod wpływem TF.

wśród czynników krzepnięcia FVII ma najkrótszy okres półtrwania-około 2-3 h .W przeciwieństwie do innych aktywowanych białek krzepnięcia, które są szybko usuwane z krążenia (w ciągu kilku sekund do kilku minut), fviia wykazuje długi okres półtrwania (T1/2 = ∼2 h), mniej więcej taki sam jak zymogen. Badania farmakokinetyczne na szczurach sugerowały, że wątroba jest odpowiedzialna za znaczną część klirensu FVIIa. Obecnie receptory i białka odpowiedzialne za klirens FVII lub FVIIa w wątrobie są nieznane.

You might also like

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.