în anii 1980, oamenii de știință au descoperit că funcționarea slabă a țesutului epitelial era comună pentru toate organele afectate de CF. Mai exact, a arătat că epiteliul pacienților era impermeabil la ionul de clorură . În 1983, PM. Quinton, (Universitatea din California) a explicat că motivul transpirației sărate la pacienții cu CF s-a datorat incapacității țesutului epitelial de a absorbi clorura și, ca urmare, a fost imposibil ca sodiul să fie absorbit din lumina conductei, provocând o retenție excesivă a acestor ioni în transpirație, ceea ce a dus la sărarea lor anormală. Până în 1983, Quinton a marcat o schimbare în investigarea bolii cu descoperirea că problema principală cu CF a fost o reabsorbție defectuoasă a clorurii la nivelul celulelor epiteliale ale glandei epiteliale .
în 1985, gena pentru cromozomul 7 a fost identificată și la sfârșitul deceniului a fost brevetat faptul că CF a fost cauzată de funcționarea slabă a canalului de clorură dependent de cAMP. Acest lucru a fost confirmat prin identificarea genei și a produsului său proteic (CFTR) în 1989 prin clonarea pozițională a lui Lap-Chee Tsui și John Riordan (Toronto) pe același număr de științe împreună cu Francis s Collins (Michigan). În 1991, s-a demonstrat că proteina CFTR formează un canal de clorură și că are nevoie de hidroliză ATP pentru a se deschide .
odată cu identificarea genei CFTR, au fost deschise noi căi de investigare , inclusiv utilizarea șobolanilor modificați genetic în 1992 și 1993 și 1995, precum și studii mutaționale și analize funcționale ale proteinei CFTR în celulele epiteliale. Este important să subliniem că diferitele modele murine de CF au boli intestinale, dar nu dezvoltă probleme respiratorii. Cu toate acestea, există două tulpini de șobolani care prezintă probleme respiratorii. În 1997, G. Kent și colab., a descris fenotipul unei tulpini congenice de șobolani” knock-out”, o tulpină congenică de trecere înapoi care a dezvoltat boli pulmonare timpurii spontan și progresiv caracteristice fibrozei, inflamației și problemelor cu clearance-ul mucociliar . Mai recent, a fost dezvoltat un șobolan care supraexprimă în mod specific canalul ENAC de sodiu în epiteliul respirator pentru a demonstra că transportul de sodiu în sine poate provoca boli pulmonare similare cu cele ale fibrozei chistice . Creșterea absorbției de sodiu la acești șobolani a dus la o creștere a concentrației de mucus, care a provocat o boală pulmonară severă și spontană comparabilă cu CF, cu inflamație prin neutrofile, obstrucție a mucusului și eliminare bacteriană mică, ceea ce face ca acești șobolani să fie un model mai bun pentru studiul problemelor pulmonare ale CF.
înainte de secolul 20
Marvin J.Allison (1921-2015), medicul și paleopatologul nord-American, renumit pentru studiile sale în Chile și descoperirea că tuberculoza a existat în America precolumbiană , a scris în 1979, că înțelegerea istoricului unei boli duce la reducerea sau chiar eradicarea acesteia.
istoria fibrozei chistice (CF) este la fel de veche ca și omenirea . Până la recunoașterea sa ca entitate în cadrul comunității medicale, decesele cauzate de FC au fost atribuite în mod obișnuit din diferite motive și pot fi încă în țările subdezvoltate. Astfel, numărul exact de persoane cu fibroză chistică existente în lume astăzi , rămâne o chestiune de speculații. Lipsa unor diagnostice și tratament adecvate îngreunează, de asemenea, supraviețuirea, iar numărul purtătorilor poate continua să crească.
este dificil de identificat originea CF, deoarece, deoarece este o boală genetică, poate că a existat de la începutul umanității. X. Estivill și colab. , a estimat că CF ar fi putut apărea în Europa în urmă cu aproximativ 52.000 de ani, chiar dacă populația era diferită genetic de societatea noastră reală.
cu mult înainte ca CF să fie recunoscută ca entitate patologică, a fost înregistrată în folclorul popular antic din nordul Europei, care a asigurat că, dacă sărutați un copil cu un gust sărat, se spune că este „hexed” și va muri o moarte timpurie, așa cum a remarcat Quinton . În mod similar, un text German scris în secolul al 15 – lea (Codex LatinusMonacensis 849), – mai mult un grimoire sau manual pentru necromanție și divinație scris în latină-înregistrează binecuvântarea „Elba mai largă” împotriva bolilor copiilor „vrăjiți”. Codexul a recomandat să lingă nasul copilului presupus vrăjit pentru a determina dacă are un gust sărat sau nu-deci sint es dyelbe. Aceasta a fost prima documentație scrisă referitoare la un gust sărat cu o posibilă boală, cunoscută astăzi sub numele de fibroză chistică.
în Spania, în jurul anului 1606, o descriere legată de acest subiect a fost găsită în medicina literară în timpul epocii de aur spaniole scrisă de Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, mai cunoscut sub numele de Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcal de Henares, 1620). Fontecha a fost medic, obstetrician, farmacolog și scriitor spaniol. În perioada în care a fost profesor de medicină la Universitatea dinalcal, el a scris în cartea sa intitulată Diez Privilegios para Mugerespre , că degetele cuiva ar avea un gust sărat după ce ar freca fruntea unui copil vrăjit. Referințe suplimentare la un gust sărat și copii fermecați pot fi văzute în literatura europeană în timpul secolului al 17-lea.
prima descriere macroscopică și patologică a procesului poate fi cel mai probabil atribuită anatomistului și botanistului olandez Peter Pauw (1564-1617). În Leiden, în anul 1595, în timpul cât a fost rector la universitate, a efectuat o autopsie asupra unei fete de unsprezece ani și a descris pancreasul ca fiind mărit, întărit și strălucitor de culoare albă după ce l-a tăiat și deschis; el a concluzionat că cauza morții a fost pancreasul. Lucrarea Sa a demonstrat relația dintre superstiție sau vrăjire și cauza organică a bolii. Documentația suplimentară a fost înregistrată de anatomistul olandez Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), care în 1677 a scris în cartea sa de observații ciudate, despre pancreasul cirotic al unui băiat de nouă ani.
una dintre primele „fișe medicale” , a fost realizată de Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) în ceea ce este cunoscut astăzi ca Thorun, Polonia în 1673. El a adunat informații despre o fetiță de trei ani care a înregistrat febră, vărsături, diaree, dificultăți de creștere în greutate și malnutriție prelungită. Autopsia micului pacient-practicată în înălțimea a ceea ce era cunoscut sub numele de GimnasiumAnatomicum – a arătat un pancreas întărit și cirotic.
Nils Ros_cincktivn von Rosenstein (1706, Sexdrega-1773, Uppsala), eminent pediatru suedez și profesor la Uppsala în 1740, a lucrat cu C. Linnaeus în cartea sa despre bolile copilăriei în 1764 . Acolo a descris un profil medical în cadrul secțiunii generale numit” Fluxus Coeliasus ” caracterizat prin prezența diareei, distrofiei, slăbiciunii și lipsei de îmbunătățire; cu toate acestea, cei bolnavi aveau un apetit vorace. El a descris, de asemenea, umflarea mâinilor și picioarelor, precum și un abdomen distins cu un pancreas întărit. Cel mai probabil toți erau bolnavi de CF. Printre alte evoluții, el a introdus utilizarea chininei și variolării sau imunizării în Suedia împotriva variolei . Lucrările lui N. Rosa au fost traduse pe scară largă , iar lucrarea sa intitulată bolile copiilor și remediile lor (1776), a fost considerată prima formă de Podiatrie care a fost acceptată și utilizată pe scară largă.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec kr Okticlov, Boemia – 1878, Viena) -situat în Viena înfloritoare din 1838 – a descris rezultatele uneia dintre miile de autopsii pe care le-a practicat. Această autopsie a implicat un făt de șapte luni fără semne de viață postnatală, în care a detectat o perforație în intestinul subțire și o prezență mare de meconiu în peritoneu cu o reacție inflamatorie. Aceasta a fost probabil ceea ce este acum cunoscut sub numele de Meconium Ileus. Rokitansky, fondator și promotor al celei de-a doua școli medicale vieneze, axat pe utilizarea metodei științifice, a dezvoltat o metodă de autopsie cunoscută sub numele de tehnica Rokitansky, care este încă o metodă standard utilizată astăzi, bazată pe o examinare „in situ” a viscerelor .
în 1850, Alois Bednar (1816, Potter stein, Boemia-1888, Viena) pediatru austriac și medic șef la orfelinatul orașului din Viena, precum și profesor asociat la universitate, a aplicat tehnicile lui Rokitansky la bolile copilăriei și a descris un caz similar la un copil viu nou-născut care a murit după șase zile de viață . Aproximativ coincizând în timp, echipele medicale din Anglia au descris și publicat informații similare.
secolul 20
controversa există și astăzi despre cine ar trebui atribuită prima descriere a fibrozei chistice în epoca modernă. În urma Da Christie și EM Tansey, Blackfan și Wolbach (1933), au fost considerate a avea prima descriere științifică a fibrozei chistice în secolul 20. Cu toate acestea, bolile pancreatice și bronșiectazia nu au fost atribuite altceva decât unui deficit de vitamina A. Abia în anul 1936, când profesorul Guido Fanconi a publicat un articol intitulat „Das Coeliacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen”, a fost stabilită o relație între boala celiacă și fibroza chistică a pancreasului și bronhiectazei și a scris despre aceasta în lucrarea sa intitulată „fibromatoza chistică pancreatică familiară cu bronhiectază” . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurich) și-a dezvoltat cariera de pediatru în Spitalul de copii din Zurich; în 1934 primul caz de fibroză chistică a pancreasului a fost descris, cel puțin retrospectiv, într-o teză scrisă sub conducerea sa și cu aproape un deceniu înainte, în 1928, și-a publicat observațiile privind „sindromul celiac” la un grup de copii cu simptome digestive începând de la alăptare și boli respiratorii asociative .
prima corelație descriptivă între practica și histopatologia fibrozei chistice ca entitate independentă a fost realizată de Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, Carolina de Nord – 1963, New York) patolog la Columbia Presbyterian Medical Center din New York și profesor. În 1938, ea a comunicat în mai (Societatea Americană de Pediatrie) și a publicat în August o revizuire detaliată a semnelor bolii, inclusiv asocierea acesteia cu ileus meconiu numindu-l „fibroza chistică a pancreasului” „diagnosticul fibrozei chistice a pancreasului poate fi făcut cu certitudine numai prin examinarea conținutului duodenal pentru enzimele pancreatice sau prin examinarea microscopică a pancreasului”. Chiar dacă a fost încă asociat cu un deficit de vitamina A. Această teorie a fost susținută de-a lungul multor ani fără dovezi științifice suficiente . Munca ei a fost efectuată asupra pacienților decedați la Spitalul bebelușilor. În anul următor a făcut primul diagnostic in vivo pe un pacient cu fibroză chistică. Acest diagnostic a fost dificil atât pentru pacient, cât și pentru medic, deoarece s-a bazat pe cuantificarea enzimelor pancreatice în secrețiile duodenale în funcție de locul în care a fost plasat cateterul duodenal. În acele zile, diagnosticul a fost dat pe baza informațiilor deja cunoscute, insuficiența pancreatică și implicarea pulmonară cronică.
până în 1944 era clar pentru acei puțini medici interesați că fibroza chistică nu numai că a afectat pancreasul, dar a afectat și alte organe, cum ar fi plămânii, cu soluție exocrină. Prin urmare, numele nu a fost pe deplin adecvat și Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), profesor de patologie la Harvard Medical School din Boston a inventat termenul „mucoviscidoză” pe constatările sale observate în autopsiile pacienților decedați care aveau ceea ce începea să se numească fibroză chistică. El a definit-o ca o boală sistematică nu a afectat doar un singur organ .
din acel moment, părea evident că „mucoviscidoza” bronșică a avut mult de-a face cu agenții patogeni din CF. O coincidență medicală norocoasă a dus la dezvoltarea de noi antibiotice la sfârșitul anilor 1940, odată cu descoperirea penicilinei de către Sir Alexander Fleming în 1929 . La acea vreme, lucra la Spitalul St.Mary din Londra. Fleming a descoperit penicilina, dar nu a fost disponibilă pentru utilizare clinică și a fost restricționată din cauza dificultății sale de producție în masă până în 1941.
studiind 47 de familii cu pacienți care suferă de această boală, Andersen și Hodges (1946) , au concluzionat că pentru familii situația era în concordanță cu moștenirea autosomală auto recesivă. Deși Andersen a continuat să creadă că „infecția pulmonară este rezultatul deficienței nutriționale”, aceasta a fost prima dată când a fost stabilită o metodă clară, bazată pe dovezi clinice, că CF a fost o boală recesivă conform tiparelor mendeliene.
în 1952, Bodian a dezvoltat teoria patogenă afirmând că leziunile observate în pancreas, plămâni, ficat și diferite canale s-au datorat secrețiilor anormale groase care au blocat căile excretoare ale glandelor exocrine . El a descris pentru prima dată ciroza biliară focală, o leziune patognomonică a CF în ficat.
1953 a marcat un an important pentru înțelegerea CF cu detectarea anomaliilor glandelor sudoripare de către Paul di Sant ‘ Agnese. Di Sant ‘ Agnese (1914-2005) – împreună cu Harry Schwachman și Dorothy Andersen-au fondat Fundația pentru fibroza chistică și îngrijirea fibrozei chistice în Statele Unite la Centrul Medical al Universității Columbia din New York. În 1946, el a fost, de asemenea, primul care a folosit penicilina inhalată ca tratament al CF . În 1949, a existat un val mare de căldură care a dus la mulți pacienți cu CF să sufere de deshidratare cu alcaloză hipocloremică și prostrații din cauza pierderii de sare, în special a celor care alăptau. Di Sant ‘ Agnese-la acea vreme lucrând cu Andersen ca patolog – a investigat cauza acestor pierderi excesive și a ajuns la concluzia că se datorează eliminării anormale a clorului prin transpirație. Acest lucru a dus la dezvoltarea în 1952 a ceea ce este încă folosit astăzi ca test de diagnostic pentru CF, testul care cuantifică electroliții din transpirație, cunoscut sub numele de test de transpirație . Acest lucru a deschis ușa pentru investigații pentru a identifica problema principală a bolii . Înainte de descoperirea acestui test, CF a fost diagnosticat prin intubație duodenală care a demonstrat insuficiențe pancreatice în conformitate cu constatările anterioare. Cea mai eficientă metodă de diagnosticare a CF a fost prin determinarea cantității de sodiu din transpirația cuiva. Inițial, pacienții au suferit temperaturi ridicate pentru a induce transpirația, ceea ce nu a fost lipsit de risc; cu toate acestea, în 1959, folosind pilocarpină ionoforeză proiectat de Gibson și Cook , acest lucru ar putea fi făcut în siguranță. Lewis E. Gibson și Robert E. Cooke de la Departamentul de Pediatrie de la Johns Hopkins Medical School și-au publicat concluziile în 1959. Gibson (1927-2008) s-a alăturat echipei lui R. Cooke la Johns Hopkins și a fost ulterior directorul diferitelor grupuri de studiu privind CF până când s-a retras din predarea pediatriei la Loyola University Stritch School of Medicine din Chicago și Director al centrului său pentru CF în 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) a fost un pediatru profund implicat în reforma asistenței medicale americane atât în timpul administrației John F. Kennedy – un colaborator apropiat și prieten al familiei – cât și al administrației Lyndon B. Johnson.
în anii 50 și 60, deși cauza fundamentală a leziunilor a fost necunoscută, au fost înființate diferite metode clinice. Shwachman (Boston, 1910-1986) a fost primul care a publicat că 15% dintre pacienți nu au avut probleme pancreatice și a stabilit un sistem de clasificare a severității clinice , care este încă utilizat .
nou-născuții cu meconiu Ileus au avut un prognostic sumbru, aproape 50% au murit. Implementarea și publicarea, în 1957, la Spitalul de copii din Philadelphia, a folosit o tehnică numită ileostomie , dezvoltată de Bishop și Koop, care i-a ajutat să salveze multe vieți. Un deceniu mai târziu, în 1969, Doctor Helen Noblett (Royal Children ‘ s Hospital, Melbourne) a folosit clisme de amidotrizoat meglumină (Gastrograf-uri) pentru ileus meconiu necomplicat, ceea ce a dus la vindecarea copiilor fără a fi nevoie să fie supus unei intervenții chirurgicale .
alte progrese în domeniul farmacologiei au contribuit la supraviețuirea celor bolnavi, cum ar fi penicilina rezistentă la beta-lactamază și introducerea enzimelor pancreatice acoperite enteric care împiedică inactivarea lipazei din cauza acidului cloric în stomac.
modelul de moștenire autozomală a CF a fost clar indicat de grupul de la Harvard în 1956, cu Fred Allen ca genetician și verificat de PM Connealy, în 1973 .
în anii 1980, oamenii de știință au descoperit că funcționarea slabă a țesutului epitelialera comună pentru toate organele afectate de CF. Mai exact, a arătat că epitelialul pacienților era impermeabil la ionul clorurat . În 1983, PM. Quinton (Universitatea din California) a explicatcă motivul transpirației sărate la pacienții cu CF s-a datorat incapacității țesutului epitelial de a absorbi clorura și, ca urmare, a fost imposibil ca sodiul să fie absorbit din lumina conductei, provocând reținerea excesivă a acestor ioni în transpirație, ceea ce a dus la faptul că sunt în mod normal sărate. Până în 1983, Quinton a marcat o schimbare în investigarea bolii cu descoperirea că problema principală cu CF a fost o reabsorbție defectuoasă a clorurii la nivelul celulelor epiteliale ale glandei epiteliale .
în 1985, gena pentru cromozomul 7 , a fost identificată și la sfârșitul deceniului a fost brevetat faptul că CF a fost cauzată de funcționarea slabă a canalului de clorură dependent de cAMP. Acest lucru a fost confirmat prin identificarea genei și a produsului său proteic (CFTR) în 1989 prin clonarea pozițională a lui Lap-Chee Tsui și John Riordan (Toronto) pe același număr de științe împreună cu Francis s Collins (Michigan). În 1991, s-a demonstrat că proteina CFTR formează un canal de clorură și că are nevoie de hidroliză ATP pentru a se deschide .
odată cu identificarea genei CFTR, au fost deschise noi căi de investigare , inclusiv utilizarea șobolanilor modificați genetic în 1992 și 1993 și 1995 , precum și studii mutaționale și analize funcționale ale proteinei CFTR în celulele epiteliale. Este important să subliniem că diferitele modele murine de CF au boli intestinale, dar nu dezvoltă probleme respiratorii.Cu toate acestea, există două tulpini de șobolani care prezintă probleme respiratorii. În 1997, G. Kent et, al. a descris fenotipul unei tulpini congenice de șobolani” knock-out”, o tulpină congenică de trecere înapoi care a dezvoltat boli pulmonare timpurii spontan și progresiv caracteristice fibrozei, inflamației și problemelor cu clearance-ul mucociliar . Mai recent, a fost dezvoltat un șobolan care supraexprimă în mod specific canalul ENAC de sodiu în epiteliul respirator pentru a demonstra că transportul de sodiu în sine poate provoca boli pulmonare similare cu cele ale fibrozei chistice . Creșterea absorbției de sodiu la acești șobolani a dus la o creștere a concentrației de mucus, care a provocat o boală pulmonară severă și spontană comparabilă cu CF, cu inflamație prin neutrofile, obstrucție a mucusului și eliminare bacteriană mică, ceea ce face ca acești șobolani să fie un model mai bun pentru studiul problemelor pulmonare ale CF.