i 1980 ‘ erne opdagede forskere, at dårlig funktion af epitelvævet var almindeligt for alle organer påvirket af CF. Specifikt afslørede det, at patienternes epitel var uigennemtrængelig for chloridionen . I 1983, kl. Årsagen til den salte sved hos patienter med CF skyldtes epitelvævets manglende evne til at absorbere chlorid, og som følge heraf var det umuligt for natrium at blive absorberet fra lyset af ledningen, hvilket forårsagede overdreven tilbageholdelse af disse ioner i sved, hvilket førte til, at de var unormalt salte. I 1983 markerede Kinton en ændring i undersøgelsen af sygdommen med opdagelsen af, at hovedproblemet med CF var en defekt reabsorption af chlorid på niveauet af epithelcellerne i epitelkirtlen .
i 1985 blev genet for kromosom 7 identificeret, og i slutningen af årtiet var det patent, at CF var forårsaget af dårlig funktion af chloridkanalen afhængig af cAMP. Dette blev bekræftet med identifikationen af genet og dets proteinprodukt (CFTR) i 1989 gennem positionel kloning af Lap-Chee Tsui og John Riordan (Toronto) på samme antal videnskab sammen med Francis s Collins (Michigan). I 1991 blev det påvist, at proteinet CFTR danner en chloridkanal, og at det har brug for ATP-hydrolyse for at åbne .
med identifikationen af CFTR-genet er der åbnet nye undersøgelsesveje, herunder anvendelse af genetisk modificerede rotter i 1992 og 1993 og 1995 samt mutationsundersøgelser og funktionelle analyser af CFTR-proteinet i epitelceller. Det er vigtigt at fremhæve, at de forskellige murine modeller af CF har tarmsygdomme, men ikke udvikler åndedrætsproblemer. Der er dog to stammer af rotter, der viser åndedrætsproblemer. I 1997, G. Kent et al., beskrev fænotypen af en congenisk stamme af “knock-out” rotter, en congenisk stamme af back-crossing, der udviklede tidlige lungesygdomme spontant og gradvist karakteristisk for fibrose, betændelse og problemer med mucociliær clearance . For nylig er der udviklet en rotte, der specifikt overudtrykker natrium ENAC-kanalen i åndedrætsepitelet for at demonstrere, at transporten af natrium i sig selv kan forårsage lungesygdom svarende til cystisk fibrose . Stigningen i absorptionen af natrium hos disse rotter førte til en stigning i koncentrationen af slim, hvilket forårsagede en alvorlig og spontan lungesygdom, der kunne sammenlignes med CF, med betændelse gennem neutrofiler, obstruktion af slim og lidt bakteriel eliminering, hvilket gør disse rotter til en bedre model til undersøgelse af lungeproblemer af CF.
før det 20. århundrede
Marvin J.Allison (1921-2015), den nordamerikanske læge og paleopatolog, berømt for sine studier i Chile og opdagelsen af , at tuberkulose eksisterede i det præcolumbianske Amerika, skrev i 1979, at forståelse af en sygdoms historie fører til dens reduktion eller endda udryddelse.
historien om cystisk fibrose (CF) er lige så gammel som menneskeheden . Indtil dets anerkendelse som en enhed inden for det medicinske samfund, dødsfald forårsaget af CF blev ofte tilskrevet forskellige årsager og kan stadig være i underudviklede lande. Således forbliver det nøjagtige antal mennesker med cystisk fibrose , der findes i verden i dag, et spørgsmål om spekulation. Mangel på passende diagnoser og behandling gør også overlevelse vanskelig, og antallet af bærere kan fortsætte med at stige.
det er vanskeligt at fastslå CF ‘ s oprindelse, fordi det, da det er en genetisk sygdom, kan have eksisteret fra menneskehedens begyndelse. Estivill et al. , anslået, at CF kan have optrådt i Europa for omkring 52,000 år siden, selvom befolkningen var genetisk forskellig fra vores virkelighedssamfund.
længe før CF blev anerkendt som en patologisk enhed, blev den optaget i populær gammel folklore fra Nordeuropa, som sikrede, at hvis du kyssede et barn med en salt smag, siges det at være “sekskantet” og ville dø en tidlig død, som bemærket af Kvinton . Tilsvarende er en tysk tekst skrevet i det 15.århundrede (kodeks LatinusMonacensis 849) , – mere af en grimoire eller manual til nekromans og spådom skrevet på Latin – registrerer velsignelsen “bredere Elbe” mod sygdomme hos “fortryllede” børn. Kodeksen anbefalede at slikke næsen på det angiveligt forheksede barn for at afgøre, om det havde en salt smag eller ej-så sint es dyelbe. Dette var den første skriftlige dokumentation vedrørende en salt smag med en mulig sygdom, almindeligvis kendt i dag som cystisk fibrose.
i Spanien, omkring år 1606, blev der fundet en beskrivelse relateret til dette emne i litterær medicin under den spanske guldalder skrevet af Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, mere almindeligt kendt som Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcal Larsen de Henares, 1620). Fontecha var en spansk læge, fødselslæge, farmakolog og forfatter. I løbet af sin tid som professor i medicin som University ofalcal Kurt, skrev han i sin bog med titlen dies Privilegios para Mugerespre Kurtadas , at ens fingre ville smage salt efter at have gnedet panden på et fortryllet barn. Yderligere henvisninger til en salt smag og fortryllede børn kan ses i europæisk litteratur i det 17.århundrede.
den første makroskopiske og patologiske beskrivelse af processen kan sandsynligvis tilskrives den hollandske anatomist og botaniker Peter Pauv (1564-1617). I Leiden, i år 1595 i løbet af sin tid som rektor ved universitetet, udførte han en obduktion på en elleve år gammel pige og beskrev bugspytkirtlen som forstørret, hærdet og skinnende hvid i farven efter at have skåret og åbnet den; han konkluderede, at dødsårsagen var bugspytkirtlen. Hans arbejde demonstrerede forholdet mellem overtro eller fortryllelse og den organiske årsag til sygdommen. Yderligere dokumentation blev registreret af den hollandske anatomist Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), som i 1677 skrev i sin bog med mærkelige observationer om den cirrhotiske bugspytkirtel hos en ni år gammel dreng.
en af de allerførste “medicinske journaler” blev udført af Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) i det , der i dag kaldes Thorun, Polen i 1673. Han indsamlede oplysninger om en tre-årig pige, der registrerede hendes feber, opkastning, diarre, vanskeligheder med at gå i vægt og langvarig underernæring. Obduktionen af den lille patient – praktiseret i højden af det, der blev kendt som GimnasiumAnatomicum – viste en hærdet og cirrhotisk bugspytkirtel.
Nils ros Krisn von Rosenstein (1706, Kønsdrega-1773, Uppsala), fremtrædende svensk børnelæge og professor i Uppsala i 1740, arbejdede med C. Linnaeus i sin bog om børnesygdomme i 1764 . Der beskrev han en medicinsk profil inden for det generelle afsnit kaldet” Flussus Coeliasus ” karakteriseret ved tilstedeværelsen af diarre, dystrofi, svaghed og manglende forbedring; men de, der var syge, havde en glupsk appetit. Han beskrev også hævelse i hænder og fødder samt en udstrakt mave med en hærdet bugspytkirtel. De var sandsynligvis alle syge med CF. Blandt andre udviklinger introducerede han brugen af kinin og variolation eller immunisering i Sverige mod kopper . Værkerne af N. ros Kursnblev bredt oversat , og hans arbejde med titlen sygdomme hos børn og deres retsmidler (1776) blev betragtet som den første form for podiatri, der blev bredt accepteret og brugt.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec kr Kurslov, Bøhmen – 1878, Vienna) -beliggende i det blomstrende Vienna i 1838 – beskrev resultaterne af en af de tusinder af obduktioner, han praktiserede. Denne obduktion involverede et syv måneder gammelt foster uden tegn på postnatal liv, hvor han opdagede en perforering i tyndtarmen og en stor tilstedeværelse af meconium i peritoneum med en inflammatorisk reaktion. Dette var formodentlig det, der nu er kendt som Meconium ileus. Rokitansky, grundlægger og promotor for den anden Viennese Medical School, fokuseret på at bruge den videnskabelige metode, udviklede en obduktionsmetode kendt som Rokitansky-teknikken, som stadig er en standardmetode, der anvendes i dag, baseret på en “in situ” undersøgelse af indvolde .
i 1850 anvendte Alois Bednar (1816, Potter stein, Bohemia-1888, Vienna) østrigsk børnelæge og overlæge ved byens børnehjem i Vienna samt lektor ved universitetet rokitanskys teknikker til børnesygdomme og beskrev en lignende sag i et nyfødt levende barn, der døde efter seks dage af livet . Omtrent sammenfaldende med tiden beskrev medicinske hold i England og offentliggjorde lignende oplysninger.
20.århundrede
kontrovers eksisterer stadig i dag om, hvem den første beskrivelse af cystisk fibrose skal tilskrives i den moderne æra. Efter da Christie og EM Tansey , Blackfan og Ulbach (1933), blev anset for at have den første videnskabelige beskrivelse af cystisk fibrose i det 20.århundrede. Imidlertid blev bugspytkirtelsygdomme og bronchiectasis ikke tilskrevet andet end en vitamin A-mangel. Det var først i år 1936, da Professor Guido Fanconi offentliggjorde en artikel med titlen “das cøliaki Syndrombei kreasfibromatose und bronchiektasen”, at der blev etableret et forhold mellem cøliaki og cystisk fibrose i bugspytkirtlen og bronchiectasis og skrev om det i sit arbejde med titlen “velkendt pancreas cystisk fibromatose med bronchiectasis” . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suisa1979) udviklede sin karriere som børnelæge på Børnehospitalet i Surich; i 1934 blev det første tilfælde af cystisk fibrose i bugspytkirtlen beskrevet, i det mindste retrospektivt, i en afhandling skrevet under hans ledelse og næsten et årti på forhånd, i 1928, offentliggjorde han sine observationer vedrørende “cøliaki” i en gruppe børn med fordøjelsessymptomer startende fra amning og associativ luftvejssygdom .
den første beskrivende sammenhæng mellem praksis og histopatologi af cystisk fibrose som en uafhængig enhed blev udført af Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, North Carolina – 1963, Ny York) en patolog ved Columbia Presbyterian Medical Center i Ny York og professor. I 1938 meddelte hun i Maj (American Pediatric Society) og offentliggjorde i August en detaljeret gennemgang af sygdommens tegn, herunder dens tilknytning til meconium ileus, der kalder det “cystisk fibrose i bugspytkirtlen” “han diagnose af cystisk fibrose i bugspytkirtlen kan kun stilles med sikkerhed ved at undersøge duodenalindholdet for bugspytkirtel eller ved mikroskopisk undersøgelse af bugspytkirtlen”. Selvom det stadig var forbundet med en vitamin A-mangel . Denne teori blev opretholdt gennem mange år uden tilstrækkelig videnskabelig dokumentation . Hendes arbejde blev udført på afdøde patienter på Babyhospitalet. Det følgende år stillede hun den første diagnose in vivo på en patient med cystisk fibrose. Denne diagnose var vanskelig for både patient og læge, fordi den var baseret på kvantificering af pancreassymer i duodenale sekretioner i henhold til hvor duodenalkateteret blev placeret. I disse dage blev diagnosen givet på baggrund af de allerede kendte oplysninger, bugspytkirtelinsufficiens og kronisk lungeinddragelse.
i 1944 var det klart for de få læger, der var interesserede i, at cystisk fibrose ikke kun påvirkede bugspytkirtlen, men det påvirkede også andre organer, såsom lungerne, med eksokrin opløsning. Derfor var navnet ikke helt passende, og Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), professor i patologi ved Harvard Medical School i Boston, opfandt udtrykket “mucoviscidose” på hans fund observeret i obduktioner af afdøde patienter, der havde det, der begyndte at blive kaldt cystisk fibrose. Han definerede det som en systematisk sygdom påvirker ikke kun et organ .
fra det tidspunkt syntes det tydeligt, at den bronchiale “mucoviscidose” havde meget at gøre med patogenerne i CF. En heldig medicinsk tilfældighed førte til udviklingen af nye antibiotika i slutningen af 1940 ‘ erne med opdagelsen af penicillin af Sir Aleksandr Fleming i 1929 . På det tidspunkt arbejdede han på St. Mary ‘ s Hospital i London. Fleming opdagede penicillin, men det var ikke tilgængeligt til klinisk brug og var begrænset på grund af dets vanskeligheder med masseproduktion indtil 1941.
undersøgelse af 47 familier med patienter, der lider af denne sygdom , Andersen og Hodges (1946) konkluderede, at situationen for familier var i overensstemmelse med autosomal Auto recessiv arv. Selvom Andersen fortsatte med at tro “lungeinfektionen er resultatet af ernæringsmangel”, var det første gang, at der blev etableret en klar metode baseret på klinisk bevis, at CF var en recessiv sygdom ifølge Mendelske mønstre.
i 1952 udviklede Bodian den patogene teori om, at læsioner observeret i bugspytkirtlen, lungerne, leveren og forskellige kanaler skyldtes tykke unormale sekretioner, der blokerede ekskretionsveje for de eksokrine kirtler . Han beskrev fokal biliær cirrose for første gang, en patognomonisk læsion af CF i leveren.
1953 markerede et vigtigt år for forståelsen af CF med påvisning af abnormiteter i svedkirtler af Paul Di Sant ‘ Agnese. Di Sant ‘ Agnese (1914-2005) grundlagde sammen med Harry og Dorothy Andersen cystisk fibrose Foundation og cystisk fibrose Care i USA på Columbia University Medical Center. I 1946 var han også den første til at bruge inhaleret penicillin som en behandling af CF . I 1949 var der en stor hetebølge, der førte til, at mange patienter med CF lider af dehydrering med hypochloremisk alkalose og prostrations på grund af tab af salt, især dem, der ammede. Di Sant ‘ Agnese – på det tidspunkt, hvor han arbejdede med Andersen som patolog-undersøgte årsagen til disse store tab og kom til den konklusion, at det skyldtes den unormale eliminering af klor gennem sved. Dette førte til udviklingen i 1952 af det, der stadig bruges i dag som en diagnostisk test for CF, testen, der kvantificerer elektrolytter i sved, kendt som svedtesten . Dette åbnede døren for undersøgelser for at identificere sygdommens hovedspørgsmål . Før opdagelsen af denne test, CF blev diagnosticeret gennem duodenal intubation, som viste pancreasinsufficiens i tråd med tidligere fund. Den mest effektive metode til diagnosticering af CF var ved at bestemme mængden af natrium i ens sved. Oprindeligt gennemgik patienter høje temperaturer for at fremkalde sved, hvilket ikke var uden risiko; i 1959 kunne dette dog gøres sikkert ved hjælp af pilocarpin iontoforese designet af Gibson og Cook. E. Gibson og Robert E. Cooke fra Institut for pædiatri ved Johns Hopkins Medical School offentliggjorde deres resultater i 1959. Gibson (1927-2008) sluttede sig til R. Cookes team hos Johns Hopkins og var efterfølgende direktør for forskellige studiegrupper på CF, indtil han trak sig tilbage fra undervisning i pædiatri ved Loyola University Stritch School of Medicine i Chicago og direktør for hans center for CF i 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) var en børnelæge dybt involveret i amerikansk sundhedsreform under begge John F. Kennedy administration – en tæt samarbejdspartner og ven af familien – og Lyndon B. Johnson administration.
i løbet af 50 ‘erne og 60’ erne, selvom den grundlæggende årsag til læsionerne var ukendt, blev der oprettet forskellige kliniske metoder. Shvachman (Boston, 1910-1986) var den første til at offentliggøre , at 15% af patienterne ikke havde nogen bugspytkirtelproblemer og etablerede et system med rangordning af klinisk sværhedsgrad, der stadig bruges .
nyfødte med meconium Ileus havde en dyster prognostisk, da tæt på 50% døde. Implementeringen og offentliggørelsen i 1957 på Børnehospitalet i Philadelphia brugte en teknik kaldet en ileostomi, udviklet af Bishop og Koop, som hjalp dem med at redde mange liv. Et årti senere i 1969 brugte læge Helen Noblett (Royal Children ‘ s Hospital, Melbourne) klyster af meglumin til ukompliceret meconium ileus, hvilket førte til kur mod børn uden at skulle gennemgå operation .
andre fremskridt inden for farmakologi bidrog til overlevelsen af dem, der var syge, såsom penicillin resistent over for beta-lactamase og indførelsen af enterisk overtrukne pancreassymer, der hindrer inaktivering af lipase på grund af chlorsyre i maven.
det autosomale arvemønster for CF blev tydeligt angivet af gruppen ved Harvard i 1956 med Fred Allen som genetiker og verificeret af PM Connealy, i 1973 .
i 1980 ‘ erne opdagede forskerne, at epitelvævets dårlige funktionvar fælles for alle organer ramt af CF. Specifikt afslørede det, at patienternes epitelial var uigennemtrængelig for chloridionen . I 1983, kl. Årsagen til den salte sved hos patienter med CF skyldtes epitelvævets manglende evne til at absorbere chlorid, og som følge heraf var det umuligt for natrium at blive absorberet fra ledningens lys, hvilket forårsagede overdreven tilbageholdelse af disse ioner i sved, hvilket førte til, at de varunormalt salt. I 1983 markerede Kinton en ændring i undersøgelsen af sygdommen med opdagelsen af, at hovedproblemet med CF var en defekt reabsorption af chlorid på niveauet af epithelcellerne i epitelkirtlen .
i 1985 blev genet for kromosom 7 identificeret, og i slutningen af årtiet var det patent , at CF var forårsaget af dårlig funktion af chloridkanalen afhængig af cAMP. Dette blev bekræftet med identifikationen af genet og dets proteinprodukt (CFTR) i 1989 gennem positionel kloning af Lap-Chee Tsui og John Riordan (Toronto) på samme antal videnskab sammen med Francis s Collins (Michigan). I 1991 blev det påvist, at proteinet CFTR danner en chloridkanal, og at det har brug for ATP-hydrolyse for at åbne .
med identifikationen af CFTR-genet er der åbnet nye undersøgelsesveje, herunder anvendelse af genetisk modificerede rotter i 1992 og 1993 og 1995 samt mutationsundersøgelser og funktionelle analyser af CFTR-proteinet i epitelceller. Det er vigtigt at fremhæve, at de forskellige murine modeller af CF har tarmsygdomme, men ikke udvikler åndedrætsproblemer.Der er dog to stammer af rotter, der viser åndedrætsproblemer. I 1997, G. Kent et, al. beskrevet fænotypen af en congenisk stamme af “knock-out” rotter, en congenisk stamme af back-crossing, der udviklede tidlige lungesygdomme spontant og gradvist karakteristisk for fibrose, betændelse og problemer med mucociliær clearance . For nylig er der udviklet en rotte, der specifikt overudtrykker natrium ENAC-kanalen i åndedrætsepitelet for at demonstrere, at transporten af natrium i sig selv kan forårsage lungesygdom svarende til cystisk fibrose . Stigningen i absorptionen af natrium hos disse rotter førte til en stigning i koncentrationen af slim, hvilket forårsagede en alvorlig og spontan lungesygdom, der kunne sammenlignes med CF, med betændelse gennem neutrofiler, obstruktion af slim og lidt bakteriel eliminering, hvilket gør disse rotter til en bedre model til undersøgelse af lungeproblemer af CF.