Luther ja uskonpuhdistus
Luther, protestanttisen uskonpuhdistuksen perustaja, ja Melanchthon vastasivat toisilleen innokkaasti, ja heidän syvä ystävyytensä kehittyi. Melanchthon sitoutui koko sydämestään uuteen evankeliseen aatteeseen, joka aloitettiin edellisenä vuonna, kun Luther levitti yhdeksänkymmentäviisi teesiään. (Katso tutkijan Huomautus: opinnäytetöiden julkaiseminen.) Vuoden 1519 loppuun mennessä hän oli jo puolustanut raamatullista auktoriteettia Lutherin vastustajaa Johann Eckiä vastaan, hylännyt (ennen Lutheria) transsubstantiaation—opin, jonka mukaan Herran ehtoollisen leivän ja viinin substanssi muutetaan Kristuksen ruumiiksi ja vereksi—tehnyt uskon kautta vanhurskauttamisen teologiansa kulmakiveksi ja avoimesti rikkonut reuchlinin kanssa.
tänä aikana hän oli julkaissut myös seitsemän muuta pientä kirjaa ja suorittanut teologian kandidaatin tutkinnon Wittenbergissä. Hänen energiansa oli ilmiömäistä. Hän aloitti päivänsä 2.:Klo 00 ja piti luentoja, usein jopa 600 opiskelijalle, klo 18. Lisäksi hän ehti kosiskella Katariina Krappia, jonka kanssa hän avioitui vuonna 1520 ja joka synnytti hänelle neljä lasta: Annan, Philippin, Georgin ja Magdalenin.
Melanchthon luennoi Lutherin kehotuksesta Paavalin kirjeestä roomalaisille ja julkaisi vuonna 1521 teoksen”Loci communes rerum theologicarum” (”teologiset yleistykset”), joka oli ensimmäinen systemaattinen uskonpuhdistusajattelun käsittely. Synti, laki ja armo olivat pääaiheita, ja niihin sisältyi vapaa tahto, valat, toivo, tunnustus ja muita oppeja. Melanchthon esitti Raamattuun nojautuen, että synti on enemmän kuin ulkoinen teko; se ulottuu järjettömästi ihmisen tahtoon ja tunteisiin niin, ettei yksittäinen ihminen voi vain päättää tehdä hyviä tekoja ja ansaita ansioita Jumalan edessä. Perisynti on syntyperäinen taipumus, yletön itsensähuolehtiminen, joka tahraa kaikki ihmisen teot. Mutta Jumalan armo lohduttaa ihmistä anteeksiannolla, ja vaikka ihmisen teot ovat epätäydellisiä, ne ovat vastaus iloon ja kiitollisuuteen jumalallista hyväntahtoisuutta kohtaan. Loci-kunnista ilmestyi ennen vuoden loppua kolme painosta ja vuoteen 1525 mennessä 18 painosta saksankielisen käännöksen lisäksi. Viimeistä painosta vuodelta 1558 laajennettiin ja muutettiin paljon. Luther julisti Loci-kommuunien ansaitsevan paikan Raamatun kaanonissa; Cambridgen yliopisto Englannissa asetti sen myöhemmin lukemisen välttämättömäksi, ja kuningatar Elisabet I opetteli sen käytännöllisesti katsoen ulkoa voidakseen keskustella teologiasta.
huolimatta keisarillisesta kuolemantuomiosta niille, jotka tukivat Lutheria, Melanchthon vastasi vuonna 1521 jyrkästi Sorbonnen tuomioon 104 Lutherin lausuntoa vastaan ”Pariisin teologien raivoisaa määräystä vastaan.”Kun Melanchthon epäröi Korinttolaiskirjeitä käsittelevien luentojensa julkaisemista, Luther otti niistä kopion ja julkaisi ne vuonna 1521 esipuheella sanoen: ”Minä julkaisen nämä sinun selityksesi ja lähetän sinut itsellesi.”Vuonna 1523 Luther teki samoin Melanchthonin Johannesta koskevien muistiinpanojen kanssa.
vuonna 1521 Lutherin oleskellessa Wartburgissa Melanchthon johti uskonpuhdistuksen asiaa Wittenbergissä. Speyerin ensimmäisten valtiopäivien (1526) jälkeen, joissa uudistusliikkeelle paikattiin epävarma rauha, Melanchthon valittiin yhdeksi niistä 28 komissaarista, jotka vierailivat Saksissa säätämässä kirkkojen perustuslakia. Vuonna 1528 tämä johti siihen, että julkaistiin Unterricht der Visitatoren (”Vierailijoiden ohjeet”), joukko komissaarien ohjeita. Evankelisen opin julistuksen lisäksi siinä oli peruskoululuokkien koulutusta koskeva hahmotelma, joka säädettiin Saksissa laiksi ensimmäisen julkisen koulujärjestelmän perustamiseksi. Melanchthonin opetussuunnitelmaa kopioitiin laajalti ympäri Saksaa, ja ainakin 56 kaupunkia kysyi hänen neuvojaan koulujen perustamisessa. Luentojensa ja oppikirjojensa sekä kouluttamiensa opettajien kautta Melanchthon käytti suurta vaikutusvaltaa protestanttisessa Saksassa. Hän auttoi löytämään Königsbergin, Jenan ja Marburgin yliopistot ja uudisti Greifswaldin, Wittenbergin, Kölnin, Tübingenin, Leipzigin, Heidelbergin, Rostockin ja Frankfurt an der Oderin yliopistot. Hänen ponnistelunsa toivat hänelle arvonimen ” Preceptor of Germany.”