Luter i Reformacja
Luter, założyciel reformacji protestanckiej i Melanchton odpowiedzieli ze sobą entuzjastycznie i rozwinęła się ich głęboka przyjaźń. Melanchton z całego serca zaangażował się w nową sprawę ewangeliczną, zapoczątkowaną w poprzednim roku, kiedy Luter rozpowszechnił swoje dziewięćdziesiąt pięć tez. (Patrz uwaga badacza: delegowanie tez.) Pod koniec 1519 r.bronił już autorytetu Pisma Świętego przed przeciwnikiem Lutra Johannem Eckiem, odrzucił (przed Lutrem) transsubstancjację—doktrynę, że substancja chleba i wina w Wieczerzy Pańskiej zmienia się w ciało i krew Chrystusa—uczynił usprawiedliwienie przez wiarę filarem jego teologii i otwarcie zerwał z Reuchlinem.
w tym czasie opublikował jeszcze siedem małych książek i zdobył tytuł licencjata teologii w Wittenberdze. Jego energia była fenomenalna. Zaczął swój dzień o 2:00 rano i wygłaszał wykłady, często nawet do 600 studentów, o 6:00. Ponadto znalazł czas na dwór Katarzyny Krapp, którą poślubił w 1520 roku i która urodziła mu czworo dzieci—Annę, Philippa, Georga i Magdalenę.
za namową Lutra Melanchton wykładał list Pawła do Rzymian, a w 1521 opublikował Loci communes rerum theologicarum („wspólne miejsca teologiczne”), pierwsze systematyczne traktowanie myśli Reformacyjnej. Grzech, prawo i łaska były głównymi tematami, z wolną wolą, ślubami, nadzieją, spowiedzią i innymi doktrynami. Czerpiąc z Pisma Świętego, Melanchton twierdził, że grzech jest czymś więcej niż czynem zewnętrznym; sięga poza rozum do ludzkiej woli i emocji, tak że indywidualny człowiek nie może po prostu postanowić czynić dobrych uczynków i zasłużyć przed Bogiem. Grzech pierworodny jest natywną skłonnością, nadmierną troską o siebie, splamioną wszystkimi działaniami człowieka. Ale łaska Boża pociesza człowieka przebaczeniem, a uczynki człowieka, choć niedoskonałe, są odpowiedzią w radości i wdzięczności za boskie dobro. Do końca roku ukazały się trzy wydania „Loci communes”, a do 1525 roku-18 wydań, oprócz druków przekładu niemieckiego. Ostatnie wydanie w 1558 roku zostało znacznie powiększone i zmienione. Luter oświadczył, że Loci communes zasługują na miejsce w kanonie Pisma Świętego; Uniwersytet Cambridge w Anglii uczynił go później wymaganym czytaniem, a Królowa Elżbieta i praktycznie zapamiętała go, aby mogła rozmawiać o teologii.
pomimo cesarskiego dekretu o śmierci tych, którzy popierali Lutra, w 1521 Melanchton Ostro odpowiedział na potępienie Sorbony 104 wypowiedzi Lutra „przeciwko Wściekłemu dekretowi paryskich teologów.”Kiedy Melanchton zawahał się opublikować swoje wykłady na temat Koryntian, Luter wziął kopię i opublikował je w 1521 roku z przedmową: „to ja publikuję te twoje adnotacje i posyłam cię do siebie.”W 1523 Luter uczynił to samo z notatkami Melanchtona o Janie.
w 1521 roku, podczas pobytu Lutra na Wartburgu, Melanchton był przywódcą reformacji w Wittenberdze. Po pierwszej diecie Speyera (1526), gdzie zawarto niepewny pokój dla ruchu reformatorskiego, Melanchton został wybrany jako jeden z 28 komisarzy, którzy mieli odwiedzić Saksonię i uregulować konstytucję kościołów. W 1528 roku wydano Unterricht der Visitatoren („instrukcje dla gości”), zbiór instrukcji dla komisarzy. Oprócz deklaracji doktryny ewangelickiej, zawierała ona zarys nauczania dla klas elementarnych, który został wprowadzony do prawa w Saksonii w celu ustanowienia pierwszego systemu szkół publicznych. Plan edukacyjny Melanchtona był szeroko kopiowany w całych Niemczech, a co najmniej 56 miast poprosiło go o radę w zakładaniu szkół. Dzięki swoim wykładom i podręcznikom oraz wykształconym nauczycielom Melanchton wywarł wielki wpływ na protestanckie Niemcy. Pomagał zakładać uniwersytety w Królewcu, Jenie i Marburgu oraz reformował uniwersytety w Greifswaldzie, Wittenberdze, Kolonii, Tybindze, Lipsku, Heidelbergu, Rostocku i Frankfurcie nad Odrą. Jego wysiłki przyniosły mu tytuł ” Preceptora Niemiec.”