Lutero y la Reforma
Lutero, el fundador de la Reforma Protestante, y Melanchthon respondieron el uno al otro con entusiasmo, y su profunda amistad se desarrolló. Melanchthon se comprometió de todo corazón con la nueva causa evangélica, iniciada el año anterior cuando Lutero distribuyó sus noventa y cinco Tesis. (Ver Nota del investigador: La publicación de las tesis. A finales de 1519 ya había defendido la autoridad escritural contra el oponente de Lutero, Johann Eck, rechazado (antes que Lutero) la transubstanciación—la doctrina de que la sustancia del pan y el vino en la Cena del Señor se transforma en el cuerpo y la sangre de Cristo—hizo de la justificación por la fe la piedra angular de su teología, y rompió abiertamente con Reuchlin.
Durante este tiempo también había publicado siete libros pequeños más y había obtenido la licenciatura en teología en Wittenberg. Su energía era fenomenal. Comenzó su día a las 2:00 am y dio conferencias, a menudo a hasta 600 estudiantes, a las 6:00. Además, encontró tiempo para cortejar a Katherine Krapp, con quien se casó en 1520 y que le dio cuatro hijos: Ana, Felipe, Jorge y Magdalena.
A instancias de Lutero, Melanchthon dio una conferencia sobre la Carta de Pablo a los romanos y en 1521 publicó el Loci communes rerum theologicarum («Lugares comunes Teológicos»), el primer tratamiento sistemático del pensamiento de la Reforma. El pecado, la ley y la gracia eran los temas principales, con libre albedrío, votos, esperanza, confesión y otras doctrinas subsumidas. Basándose en las escrituras, Melanchthon argumentó que el pecado es más que un acto externo; va más allá de la razón, llega a la voluntad y las emociones humanas, de modo que el ser humano individual no puede simplemente resolver hacer buenas obras y ganar mérito ante Dios. El pecado original es una propensión nativa, una preocupación desmesurada que contamina todas las acciones del hombre. Pero la gracia de Dios consuela al hombre con el perdón, y las obras del hombre, aunque imperfectas, son una respuesta en alegría y gratitud por la benevolencia divina. Tres ediciones de las comunas de los Loci aparecieron antes de fin de año y 18 ediciones en 1525, además de impresiones de una traducción al alemán. La última edición en 1558 fue muy ampliada y cambiada. Lutero declaró que las comunas de los Loci merecían un lugar en el canon de las escrituras; la Universidad de Cambridge en Inglaterra más tarde lo hizo lectura obligatoria, y la Reina Isabel I prácticamente lo memorizó para poder conversar sobre teología.
A pesar de un decreto imperial de muerte a aquellos que apoyaron a Lutero, en 1521 Melanchthon respondió bruscamente a la condena de la Sorbona de 104 declaraciones de Lutero con «Contra el Decreto Furioso de los Teólogos parisinos».»Cuando Melanchthon dudó en publicar sus conferencias sobre los Corintios, Lutero tomó una copia y las publicó en 1521 con un prefacio que decía:» Soy yo quien publica estas anotaciones tuyas y te envía a ti mismo.»En 1523 Lutero hizo lo mismo con las notas de Melanchthon sobre Juan.
En 1521, durante la estancia de Lutero en Wartburg, Melanchthon fue el líder de la causa de la Reforma en Wittenberg. Después de la Primera Dieta de Espira (1526), donde se arregló una paz precaria para el movimiento de Reforma, Melanchthon fue elegido como uno de los 28 comisionados para visitar Sajonia y regular la constitución de las iglesias. En 1528 esto dio lugar a la publicación de Unterricht der Visitatoren («Instrucciones para los visitantes»), un conjunto de instrucciones para los comisionados. Además de una declaración de doctrina evangélica, contenía un esquema de educación para los grados elementales, que se promulgó en Sajonia para establecer el primer sistema de escuelas públicas. El plan educativo de Melanchthon fue ampliamente copiado en toda Alemania, y al menos 56 ciudades le pidieron consejos para fundar escuelas. A través de sus conferencias y libros de texto, y de los maestros que formó, Melanchthon ejerció gran influencia en la Alemania protestante. Ayudó a fundar las universidades de Königsberg, Jena y Marburgo y reformó las de Greifswald, Wittenberg, Colonia, Tubinga, Leipzig, Heidelberg, Rostock y Fráncfort del Oder. Sus esfuerzos le valieron el título de «Preceptor de Alemania.»