Regolazione della produzione e dell’attività
La concentrazione di fattore VII nel plasma, rispetto ad altri fattori di coagulazione dipendenti dalla vitamina K, è estremamente bassa (0,5 µg ml-1 o 10 nM). Limitati livelli di mRNA di FVII allo steady-state nel fegato sono responsabili della bassa concentrazione plasmatica media di FVII. Si ritiene che il fegato sia l’intera fonte di FVII plasmatico poiché l’espressione dell’mRNA FVII è limitata al fegato. La FVII può essere sintetizzata localmente (extraepaticamente) in un numero limitato di cellule in circostanze speciali, come i macrofagi alveolari nelle malattie polmonari interstiziali e le cellule muscolari lisce nei vasi aterosclerotici umani. Il gene FVII umano si estende su 13 kb e si trova nel cromosoma 13, solo 2,8 kb 5 ‘ al gene del fattore X. Come nei promotori di molti altri geni del fattore di coagulazione, il promotore FVII manca di una TATA box, una sequenza presente in circa l ‘ 80% dei promotori eucariotici della RNA polimerasi II. Un importante sito di inizio trascrizione è identificato a -51. I primi 185 bp 5′ del sito di inizio trascrizione sono sufficienti per conferire la massima attività del promotore. Un fattore di trascrizione arricchito dal fegato, il fattore nucleare-4 dell’epatocita (HNF-4) e un fattore di trascrizione onnipresente, Sp1, che sono indicati per legare all’interno dei primi 108 bp della regione del promotore di FVII, svolgono un ruolo critico nell’attività del promotore di FVII. ARP1, un recettore ormonale nucleare orfano, interagisce con due regioni della regione di fiancheggiamento FVII 5’, la regione di legame HNF-4 (da -77 a -47) e la regione di risposta ormonale nucleare (da -237 a -200). Il legame ARP1 reprime l’attivazione trascrizionale del gene FVII. L’espressione di FVII può anche essere modulata da interazioni che avvengono al di fuori della regione di legame HNF-4 e Sp1 del promotore. Un polimorfismo dell’inserzione del decanucleotide a -323 è indicato per ridurre l’espressione genica di FVII. Il polimorfismo dell’inserto decanucleotide è correlato sia con un antigene FVII inferiore che con l’attività coagulante. In contrasto con l’inserimento del decanucleotide, una sostituzione di base a -402 (G→A) è associata all’espressione FVII aumentata.
Una volta che FVII è secreto dal fegato al sangue circolante, la sua attività è regolata da una varietà di meccanismi; tra questi l’attivazione di FVII per scissione del legame peptidico tra Arg 152 ele 153, e le influenze allosteriche esercitate dal cofattore TF, substrati e inibitori svolgono ruoli predominanti. L’attivazione di zymogen FVII all’enzima FVIIa è in gran parte TF-dipendente. All’attivazione, la struttura FVII subisce cambiamenti conformazionali che formano la fessura di legame del substrato. Tuttavia, il cambiamento conformazionale in FVIIa è incompleto fino a quando non si lega a TF. Pertanto, la FVIIa da sola esiste solo in una forma parzialmente attiva ed è guidata dall’enzima attivo sotto l’influenza della TF.
Tra i fattori di coagulazione, FVII ha l’emivita più breve-circa 2-3 h. A differenza di altre proteine della coagulazione attivate, che vengono eliminate rapidamente dalla circolazione (in pochi secondi a pochi minuti), FVIIa presenta una lunga emivita circolatoria (t1/2 = h 2 h), circa la stessa dello zymogen. Studi di farmacocinetica nei ratti hanno suggerito che il fegato era responsabile di una percentuale maggiore della clearance della FVIIa. Allo stato attuale, i recettori e le proteine responsabili della clearance di FVII o FVIIa nel fegato sono sconosciuti.