na década de 1980, os cientistas descobriram que o mau funcionamento do tecido epitelial era comum para todos os órgãos afetados pelo CF. Especificamente, revelou que o epitelial dos pacientes era impermeável ao íon cloreto . Em 1983, PM. Quinton , (Universidade da Califórnia), explicou que o motivo para o salgado do suor em pacientes com FC foi devido à incapacidade do tecido epitelial para absorver cloreto e, como resultado, era impossível de sódio para ser absorvida a partir da luz do canal, causando excesso de retenção desses íons no suor, levando a eles a ser anormalmente salgado. Em 1983, Quinton marcou uma mudança na investigação da doença com a descoberta de que o principal problema com CF era uma reabsorção defeituosa de cloreto ao nível das células epiteliais da glândula epitelial .
em 1985, o gene para o cromossoma 7 foi identificado e no final da década ficou patente que o CF foi causado pelo mau funcionamento do canal de cloreto dependente do campo. Isso foi confirmado com a identificação do gene e a proteína do produto (CFTR), em 1989, através da clonagem posicional de Lap-Chee Tsui e John Riordan (Toronto), no mesmo número da Ciência, juntamente com Francis S Collins (Michigan). Em 1991, foi demonstrado que a proteína CFTR forma um canal de cloreto e que precisa da hidrólise ATP para abrir .
Com a identificação do gene CFTR, de novas vias de investigação foram abertas, incluindo a utilização de organismos geneticamente modificados ratos em 1992 e 1993 e 1995 , bem como mutacional estudos e análises funcionais da proteína CFTR em células epiteliais. É importante salientar que os diferentes modelos murinos de CF têm doenças intestinais, mas não desenvolvem problemas respiratórios. No entanto, existem duas estirpes de ratos que apresentam problemas respiratórios. Em 1997, G. Kent et al., descreveu o fenótipo de uma estirpe congênica de ratos “knock-out”, uma estirpe congênica de back-crossing que desenvolveu doenças pulmonares iniciais espontânea e progressivamente características de fibrose, inflamação e problemas com a depuração mucociliária . Mais recentemente, um rato foi desenvolvido que especificamente sobreexpressa o canal de ENaC de sódio no epitélio respiratório para demonstrar que o transporte de sódio per se pode causar doença pulmonar semelhante à da fibrose quística . O aumento na absorção de sódio nestes ratos levou a um aumento na concentração de muco, o que causou uma doença pulmonar grave e espontânea comparável ao CF, com inflamação através de neutrófilos, obstrução do muco e pouca eliminação bacteriana que faz destes ratos um modelo melhor para o estudo de questões pulmonares de CF.
antes do século XX
Marvin J.Allison (1921-2015), O médico Norte-Americano e paleopathologist, famoso por seus estudos no Chile e a descoberta de que a tuberculose existia na América pré-Colombiana, escreveu, em 1979 , que o conhecimento da história de uma doença que leva à sua redução ou mesmo eliminação.
a história da fibrose quística (CF) é tão antiga como a humanidade . Até ao seu reconhecimento como entidade dentro da comunidade médica, as mortes causadas pelo CF eram normalmente atribuídas a diferentes razões e ainda podem estar em países subdesenvolvidos. Assim, o número exato de pessoas com fibrose cística existente no mundo de hoje, continua sendo uma questão de especulação. A falta de diagnósticos e tratamentos adequados também dificulta a sobrevivência e o número de portadores pode continuar a aumentar.
é difícil identificar a origem do CF porque, como é uma doença genética, pode ter existido desde o início da humanidade. X. Estivill et al. , estimou que o CF pode ter aparecido na Europa há cerca de 52.000 anos, mesmo que a população fosse geneticamente diferente da nossa sociedade real.
muito antes de CF ser reconhecido como uma entidade patológica, foi registrado no popular folclore antigo do Norte da Europa, o que assegurou que se você beijasse uma criança com um gosto salgado, ele seria “enfeitiçado” e morreria uma morte precoce, como observou Quinton . Da mesma forma, um texto alemão escrito no século XV (Codex LatinusMonacensis 849), – mais de um grimório ou manual para a necromancia e adivinhação escrito em latim – registra a bênção “Elba maior” contra as doenças das crianças “enfeitiçadas”. O codex recomendou Lamber o nariz da criança supostamente enfeitiçada para determinar se ela tinha um sabor salgado ou não-So sint es dyelbe. Esta foi a primeira documentação escrita que relaciona um sabor salgado com uma possível doença, comumente conhecida hoje como fibrose cística.
Na Espanha, por volta do ano de 1606, uma descrição relacionadas a este assunto, foi encontrado na literatura, a medicina durante o século de Ouro escrito por Juan Alonso y de los Ruices de Fontecha, mais comumente conhecido como Juan Alonso de Fontecha (Daimiel, Ciudad Real, 1560 – Alcalá de Henares, 1620). Fontecha foi um médico espanhol, obstetra, farmacologista e escritor. Durante seu tempo como um professor de medicina da Universidade ofAlcalá, ele escreveu em seu livro intitulado Diez Privilegios para MugeresPreñadas , que os dedos teriam um gosto salgado depois de esfregar a testa de um feitiço criança. Referências adicionais a um sabor salgado e crianças encantadas podem ser vistas na literatura europeia durante o século XVII.
a primeira descrição macroscópica e patológica do processo pode muito provavelmente ser atribuída ao anatomista e botânico holandês Peter Pauw (1564-1617). Em Leiden, no ano de 1595 durante o seu tempo como reitor da Universidade, ele realizou uma autópsia em um onze anos de idade, e descreveu o pâncreas como hiperplasia, endurecidos e brilhante na cor branca, depois de ter cortado e aberto; ele concluiu que a causa da morte foi o pâncreas. Seu trabalho demonstrou a relação entre superstição ou fascínio e a causa orgânica da doença. Documentação adicional foi registrada pelo anatomista Holandês Gerardus Leonardus Blasius (1627-1682), que em 1677 escreveu em seu livro de observações estranhas , sobre o pâncreas cirrótico de um menino de nove anos de idade.
um dos primeiros “registros médicos”, foi realizado por Georg Seger (Nuremberg 1629 – 1678) no que é conhecido hoje como Thorun, Polônia em 1673. Ele coletou informações sobre uma menina de três anos registrando sua febre, vómitos, diarreia, dificuldades em ganhar peso e desnutrição prolongada. A autópsia do pequeno paciente – praticada no auge do que era conhecido como GimnasiumAnatomicum – mostrou um pâncreas endurecido e cirrótico.Nils Rosén von Rosenstein (1706, Sexdega-1773, Uppsala), eminente pediatra sueco e professor em Uppsala em 1740, trabalhou com C. Linnaeus em seu livro sobre doenças infantis em 1764 . Lá, ele descreveu um perfil médico dentro da seção geral chamado “Fluxus Coeliasus, caracterizada pela presença de diarreia, distrofia, fraqueza e falta de melhoria; no entanto, aqueles que estavam doentes tinham um apetite voraz. Ele também descreveu inchaço nas mãos e pés, bem como um abdômen distendido com um pâncreas endurecido. Provavelmente estavam todos doentes com CF. Entre outros desenvolvimentos, ele introduziu o uso de quinino e variolação ou imunização na Suécia contra a varíola . As obras de N. Rosén foram amplamente traduzidas e sua obra intitulada “As doenças das crianças e seus remédios” (1776) , foi considerada a primeira forma de Podiatria a ser amplamente aceita e usada.
Carl Von Rokitansky (1804, Hradec Králové, Boémia – 1878, Viena) -localizado na próspera Viena de 1838 – descreveu os resultados de uma das milhares de autópsias que ele praticou. Esta autópsia envolveu um feto de sete meses sem sinais de vida pós-natal, no qual ele detectou uma perfuração no intestino delgado e uma grande presença de mecônio no peritoneu com uma reação inflamatória. Isto era presumivelmente o que agora é conhecido como mecônio Ileus. Rokitansky, fundador e promotor da Segunda Escola de Medicina vienense, focado no uso do método científico, desenvolveu um método de autópsia conhecido como a técnica Rokitansky, que ainda é um método padrão usado hoje, baseado em um exame “in situ” das vísceras .
em 1850, Alois Bednar (1816, Potter stein, Boémia-1888, Viena) pediatra austríaco e médico-chefe do orfanato da cidade de Viena, bem como professor Associado da Universidade, aplicou as técnicas de Rokitansky às doenças infantis e descreveu um caso semelhante em uma criança recém-nascida que morreu após seis dias de vida . Coincidindo com o tempo, equipes médicas na Inglaterra descreveram e publicaram informações semelhantes.
século XX
ainda existe controvérsia hoje sobre a quem a primeira descrição da fibrose cística deve ser atribuída na era moderna. Seguindo da Christie e EM Tansey, Blackfan e Wolbach (1933) , foram considerados como tendo a primeira descrição científica da fibrose cística no século XX. No entanto, as doenças pancreáticas e a bronquiectase não foram atribuídas a nada além de uma deficiência em vitamina A. Não foi até o ano de 1936, quando o Professor Guido Fanconi publicou um artigo intitulado “Das Coeliacsyndrombei Angeborenerzysticherpan kreasfibromatose und bronchiektasen” que uma relação foi estabelecida entre a doença celíaca e fibrose cística do pâncreas e bronquiectasias e escreveu sobre isso em seu trabalho intitulado “Familiar Cística Pancreática Fibromatosis com bronquiectasias” . G. Fanconi (1892, Poschiavo, Suiza-1979, Zurique) desenvolveu a sua carreira como pediatra no Hospital Infantil de Zurique.; em 1934, o primeiro caso da fibrose cística do pâncreas foi descrito, pelo menos retrospectivamente, em tese, por escrito, sob sua direção, e quase uma década antes, em 1928, publicou suas observações a respeito de “síndrome celíaca” em um grupo de crianças com sintomas digestivos de partida do aleitamento materno e associativos de doenças respiratórias .
A primeira descritivo correlação entre a prática e a histopatologia da fibrose cística como uma entidade independente, foi realizado por Dorothy Andersen, (Dorothy Hansine Andersen 1901, Asheville, Carolina do Norte, Em 1963, em Nova York) um patologista no Columbia Presbyterian Medical Center, em Nova York e professor. Em 1938, ela comunicadas em Maio (Americana de Pediatria Sociedade) e publicado em agosto de uma análise detalhada dos sinais da doença, incluindo a sua associação com íleo meconial chamando-o de “fibrose cística do pâncreas” “ele o diagnóstico de fibrose cística do pâncreas pode ser feito, com certeza, apenas examinando o conteúdo duodenal para enzimas pancreáticas ou por exame microscópico do pâncreas”. Apesar de ainda estar associada a uma deficiência de vitamina A. Esta teoria foi sustentada ao longo de muitos anos sem evidências científicas suficientes . O trabalho dela foi feito em pacientes mortos no Hospital dos bebés. No ano seguinte, ela fez o primeiro diagnóstico in vivo em um paciente com fibrose cística. Este diagnóstico foi difícil tanto para o doente como para o médico, uma vez que se baseou na quantificação das enzimas pancreáticas nas secreções duodenais, de acordo com a localização do cateter duodenal. Naqueles dias, o diagnóstico foi feito com base na informação já conhecida, insuficiência pancreática e envolvimento pulmonar crónico.
em 1944 era claro para os poucos médicos interessados que a fibrose cística não só afetou o pâncreas, mas também afetou outros órgãos, como os pulmões, com solução exócrina. Portanto, o nome não foi totalmente apropriado e Sidney Farber (1903, Buffalo – 1973, Boston), um professor de patologia na faculdade de Medicina de Harvard, em Boston, cunhou o termo “mucoviscidose” em suas descobertas, observado em autópsias de pacientes falecidos que tiveram que estava começando a ser chamado fibrose cística. Ele definiu-o como uma doença sistemática não afetou apenas um órgão .
a partir desse ponto, parecia evidente que a “mucoviscose” brônquica tinha muito a ver com os patógenos em CF. Uma feliz coincidência médica levou ao desenvolvimento de novos antibióticos no final da década de 1940 com a descoberta da penicilina por Sir Alexander Fleming em 1929 . Na altura, trabalhava no Hospital St.Mary’s, em Londres. Fleming descobriu a penicilina, mas ela não estava disponível para uso clínico e foi restringida devido à sua dificuldade de produção em massa até 1941.
estudar 47 famílias com pacientes com esta doença, Andersen e Hodges (1946) , concluiu que, para as famílias, a situação era concordante com a herança autossómica auto recessiva. Apesar de Andersen continuam a acreditar que “a infecção pulmonar é o resultado da deficiência nutricional”, esta foi a primeira vez que um método claro foi estabelecido, com base em evidências clínicas, que a CF foi uma doença recessiva, de acordo com Mendeliana padrões.
em 1952, Bodian desenvolveu a teoria patogênica afirmando que as lesões observadas no pâncreas, pulmões, fígado e canais diferentes eram devidas a espessas secreções anormais que bloqueavam as vias excretoras das glândulas exócrinas . Ele descreveu a cirrose biliar focal pela primeira vez, uma lesão patognomônica de CF no fígado.
1953 marcou um ano importante para a compreensão do CF com a detecção das anormalidades nas glândulas sudoríparas por Paul di Sant’Agnese. Di Sant’Agnese (1914-2005)- juntamente com Harry Schwachman e Dorothy Andersen – fundaram a Fundação de Fibrose Cística e o Cystic fibrose Care nos Estados Unidos no Columbia University Medical Center, em Nova Iorque. In 1946, he was also the first to use inhaled penicillin as a treatment of CF . Em 1949, houve uma grande onda de calor que levou muitas pacientes com CF a sofrer de desidratação com alcalose hipoclorémica e prostrações devido à perda de sal, especialmente aqueles que estavam amamentando. Di Sant’Agnese – na época trabalhando com Andersen como patologista-investigou a causa dessas perdas excessivas e chegou à conclusão de que era devido à eliminação anormal do cloro através do suor. Isso levou ao desenvolvimento em 1952 do que ainda é usado hoje como um teste de diagnóstico para CF, o teste que quantifica eletrólitos no suor, conhecido como o teste do suor . Isso abriu a porta para investigações para identificar a principal questão da doença . Antes da descoberta deste teste, o CF foi diagnosticado através de intubação duodenal, o que demonstrou insuficiências pancreáticas de acordo com os resultados anteriores. O método mais eficaz de diagnosticar CF era determinar a quantidade de sódio no suor. Originalmente, os pacientes foram submetidos a altas temperaturas para induzir o suor, o que não foi isento de risco; no entanto, em 1959, utilizando a iontoforese pilocarpina projetada por Gibson e Cook , isso poderia ser feito com segurança. Lewis E. Gibson e Robert E. Cooke do Departamento de Pediatria da Johns Hopkins Medical School publicaram suas descobertas em 1959. Gibson (1927-2008) juntou-se a equipe de R. Cooke na Johns Hopkins e foi posteriormente diretor de diferentes grupos de estudo em CF até que ele se aposentou do ensino de Pediatria na Loyola University Stritch School of Medicine em Chicago e Diretor de seu centro para CF em 1996. Robert Edmond Cooke (1920-2014) foi um pediatra profundamente envolvido na reforma da saúde americana durante a administração John F. Kennedy – um colaborador próximo e amigo da família – e a administração Lyndon B. Johnson.
durante os anos 50 e 60, embora a causa fundamental das lesões fosse desconhecida, foram estabelecidos diferentes métodos clínicos. Shwachman (Boston, 1910-1986) foi o primeiro a publicar que 15% dos pacientes não tinham problemas pancreáticos e estabeleceu um sistema de classificação de gravidade clínica , que ainda é usado .
os recém-nascidos com mecônio Ileus tiveram um prognóstico sombrio como perto de 50% morreram. A implementação e publicação, em 1957, no Children’s Hospital da Filadélfia , usou uma técnica chamada ileostomia, desenvolvida por Bishop e Koop, que os ajudou a salvar Muitas vidas. Uma década mais tarde, em 1969, a Doutora Helen Noblett (Royal Children’s Hospital, Melbourne) utilizou enemas de amidotrizoato meglumina (Gastrografín®) para o ileus de mecônio não complicado, o que levou à cura para crianças sem ter de ser submetido a cirurgia .
outros avanços no campo da farmacologia contribuíram para a sobrevivência de doentes como a penicilina resistente à beta-lactamase e a introdução de enzimas pancreáticas revestidas com entérico que impedem a inactivação da lipase devido ao ácido clorico no estômago.
the autosomal inheritance pattern of CF was clearly indicated by the group at Harvard in 1956, with Fred Allen as the geneticist and verified by PM Connealy, in 1973 .
na década de 1980, os cientistas descobriram que o mau funcionamento do tecido epitelial era comum para todos os órgãos afetados por CF. Especificamente, revelou que o epitelial dos pacientes era impermeável ao íon cloreto . Em 1983, PM. Quinton (Universidade da Califórnia) explainedthat a razão para o salgado do suor em pacientes com FC foi devido à incapacidade do tecido epitelial para absorver cloreto e, como resultado, era impossível de sódio para ser absorvida a partir da luz do canal, causando excesso de retenção desses íons no suor, levando a eles beingabnormally salgado. Em 1983, Quinton marcou uma mudança na investigação da doença com a descoberta de que o principal problema com CF era uma reabsorção defeituosa de cloreto ao nível das células epiteliais da glândula epitelial .
em 1985 , o gene para o cromossoma 7, foi identificado e no final da década foi patente que o CF foi causado pelo mau funcionamento do canal de cloreto dependente do campo. Isso foi confirmado com a identificação do gene e a proteína do produto (CFTR), em 1989, através da clonagem posicional de Lap-Chee Tsui e John Riordan (Toronto), no mesmo número da Ciência, juntamente com Francis S Collins (Michigan). Em 1991, foi demonstrado que a proteína CFTR forma um canal de cloreto e que precisa da hidrólise ATP para abrir .
Com a identificação do gene CFTR, de novas vias de investigação foram abertas, incluindo a utilização de organismos geneticamente modificados ratos em 1992 e 1993 e 1995 , bem como mutacional estudos e análises funcionais da proteína CFTR em células epiteliais. É importante salientar que os diferentes modelos murinos de CF têm doenças intestinais, mas não desenvolvem problemas respiratórios.No entanto, existem duas estirpes de ratos que apresentam problemas respiratórios. In 1997, G. Kent et, al. descreveu o fenótipo de uma estirpe congênica de ratos “knock-out”, uma estirpe congênica de back-crossing que desenvolveu doenças pulmonares iniciais espontaneamente e progressivamente características de fibrose, inflamação e problemas com a depuração mucociliária . Mais recentemente, um rato foi desenvolvido que especificamente sobreexpressa o canal de ENaC de sódio no epitélio respiratório para demonstrar que o transporte de sódio per se pode causar doença pulmonar semelhante à da fibrose quística . O aumento na absorção de sódio nestes ratos levou a um aumento na concentração de muco, o que causou uma doença pulmonar grave e espontânea comparável ao CF, com inflamação através de neutrófilos, obstrução do muco e pouca eliminação bacteriana que faz destes ratos um modelo melhor para o estudo de questões pulmonares de CF.